אחים בדם – עכבר הבית ועכבר הבר

גן המגן על עכבר הבית מפני רעל עכברים הגיע מעכבר ממין ביולוגי אחר

נעם לויתן | גליליאו

נוגד הקרישה ורפרין (Warfarin, המוכר בשם המותג קומדין) הוא תרופה המשמשת למניעת היווצרות קרישי דם, שהחלה את דרכה בשנת 1948 כרעל עכברים. ורפרין מדכא את פעילותו של חלבון הקרוי VKORC1 הדרוש לפעילות תקינה של ויטמין K. ויטמין זה נחוץ להפעלתם של כמה גורמים החיוניים לתהליך הקרישה. עקב הרעלה בנוגד הקרישה ורפרין נפגע תהליך הקרישה ומופיעים דימומים פנימיים הגורמים בסופו של דבר למוות. כעשר שנים לאחר תחילת השימוש ברעל העכברים החלו להופיע חולדות ועכברים עמידים לרעל, בדומה לחיידקים המפתחים עמידות לאנטיביוטיקה. העמידות התפתחה, באופן לא מפתיע, עקב מוטציות – שינויים קטנים – בגן vkorc1 המקודד ליצירת החלבון בעל אותו שם. לחולדות ולעכברים בני המזל שבהם הופיעה המוטציה היה יתרון על פני המכרסמים האחרים וכך בעקבות ברירה טבעית התפשטה תכונת העמידות באוכלוסייה.

ידועות עשר מוטציות שונות בגן vkorc1 המקנות עמידות לוורפרין ולרעלים דומים בעכבר הבית (Mus musculus). אך יינג סונג (Song) ועמיתיה מאוניברסיטת רייס בטקסס גילו, במחקר שהתפרסם בכתב-העת המדעי Current Biology, כי עכברי הבית “רימו”: ארבעה מתוך השינויים בגן הגיעו מעכבר בר (Mus spretus), עכבר ממין-ביולוגי אחר החי באזור המערבי של אגן הים התיכון.

סונג ועמיתיה בחנו בעזרת ריצוף DNA עכברי בית מספרד, החיים בחפיפת אזורים עם עכברי הבר, ומגרמניה. החוקרים גילו כי כמעט כל העכברים בספרד (27 מתוך 29 שנבדקו) נושאים את גרסת הגן vkorc1 של עכבר הבר ולא של עכבר הבית. אפילו בגרמניה, שבה אין אוכלוסייה של עכבר הבר, כשליש מהעכברים (16 מתוך 50 שנבדקו) נשאו את הגן של עכבר הבר. החוקרים בדקו את ההבדל בעמידות של עכברי בית בעלי הגן של עכבר הבר לעומת עכברי בית ללא גן זה. החוקרים ראו כי כשחושפים עכברים עם גן עכבר הבר לוורפרין, ואפילו לנוגדי קרישה חזקים ומתקדמים יותר, אחוזי התמותה הם 9-20% במקום 84-100% בעכברי בית “רגילים”.

עכבר הבר עמיד לוורפרין אף שכמעט לא נחשף לרעל זה. עכבר הבר ניזון בעיקר מזרעים, העניים בוויטמין K. סונג ועמיתיה מאמינים כי הגן vkorc1, שכאמור מעורב בפעילותו של ויטמין זה, השתנה במהלך האבולוציה של עכבר הבר ועבר התאמות העוזרות להתמודד עם מחסור בוויטמין. תופעת לוואי נפלאה (בשביל העכבר) של התאמה זו היא עמידות מוגברת לרעל עכברים. אכן, גם מכרסמים אחרים שניזונים בעיקר מזרעים, כגון קוצן מצוי ואוגר זהוב, עמידים לנוגדי קרישה.

אך כיצד הגיע הגן לעמידות מעכבר הבר לעכבר הבית? שני מיני העכברים התפצלו לפני בין 1.5 ל-3 מיליוני שנים וחיו באזורים שונים של העולם. ואולם, עם התפשטות האדם בעולם ועכברי הבית בעקבותיו, נפגשו אוכלוסיות העכברים בחלקים מאירופה ואפריקה, ובמקרים נדירים אף הזדווגו והעמידו צאצאים בני כלאיים. הכלאה בין מינים שונים לקבלת בן כלאיים (היברידיזציה) היא תופעה ידועה באבולוציה של צמחים ותרמה, למשל, להתפתחותה של החיטה התרבותית. אך עם זאת, במקרה של בעלי חיים לבני הכלאיים לרוב אין עתיד. לדוגמה, הפרד בן הכלאיים נוצר מזיווג סוסה וחמור והוא כמעט תמיד עקר. בדומה לפרד, תוצרי הזיווג בין שני מיני העכברים הם עקרים, אם כי לא כולם. בקרב בני הכלאיים חלק מהנקבות וכל הזכרים עקרים. נוסף על כך, עכברים בני הכלאיים סובלים מבעיות גופניות שונות המקשות על הישרדותם בטבע.

אף על פי שחלק מבנות הכלאיים פוריות, וללא ספק הופיעו במהלך השנים לאחר שעכבר הבית ועכבר הבר נפגשו, הגן לעמידות עבר לעכבר הבית והתפשט באוכלוסייה רק לפני 5 עד 22 שנים. עם עליית השימוש בוורפרין ורעלים דומים היה לבני הכלאיים יתרון עצום שפיצה על כל החסרונות שלהם – הם לא מתו מהרעלים. עקב כך שרדו בנות הכלאיים הפוריות ויכלו להזדווג עם עכברי בית ולהעביר לצאצאים את הגן לעמידות. הצאצאים התרבו גם הם עם עכברי בית וכך בתהליך ברירה טבעית איבדו את רוב ה-DNA הזר, שלא הועיל להם או אפילו פגע בם, ושמרו את הגן לעמידות.

החוקרים הראו במחקר כי גם בבעלי חיים, ולא רק בצמחים ובחיידקים, יש יותר מדרך אחת להגדיל את השונות בגנים ולפתח התאמות חדשות – הדרך המוכרת של הופעת מוטציות או דרך נדירה יותר של קבלת גנים ממין קרוב. הם גם הדגישו כי בני האדם אחראים לקשר המיוחד שנוצר בין העכברים: התפשטות האדם ואיתו עכבר הבית אפשרה את המפגש בין מיני העכברים השונים. בשלב מאוחר יותר השימוש של האדם ברעל עכברים יצר לחץ ברירה שנתן יתרון לצאצאים בני כלאיים של העכברים ושגרם להתפשטות החסינות לרעל באוכלוסייה, שנאמר: “מה שלא הורג, מחשל”.

המאמר המקורי:

Song, Y. et al. Adaptive introgression of anticoagulant rodent poison resistance by hybridization between Old World mice. Current Biology 21, 1296-1301 (2011). doi: 10.1016/j.cub.2011.06.043

הכתבה המקורית התפרסמה במגזין גליליאו גיליון 157