נפגשתי עם יובל אלחנתי כדי לשאול אותו מה עושים שם באוניברסיטה.
יובל סיים תואר ראשון בפיזיקה ומתמטיקה כעתודאי, ותואר שני בפיזיקה תוך כדי שירותו הצבאי, שניהם באוניברסיטת תל-אביב. בימים אלה הוא סיים את עבודת הדוקטורט שלו כסטודנט במרכז לחקר רשתות ביולוגיות בטכניון, בהנחיית פרופ’ נעמה ברנר ובשיתוף עם פרופ’ ארז בראון. נושא מחקרו היה חקר אוכלוסיות של מיקרואורגניזמים.
בסיום התואר הראשון חיפש יובל נושא מחקר שיכלול מתמטיקה מעניינת אך יתמקד גם בשימושים שלה. לאחר התברברות קלה באזור תורת המיתרים וחישוב מסלול מחדש, הגיע להתעניין בתחום של מערכות מורכבות וגישות מתמטיות למערכות ביולוגיות.
יובל, אז מה אתם עושים שם?
אנחנו עובדים על פיתוח מודלים תיאורטיים לתיאור אוכלוסיות של מיקרואורגניזמים. דוגמא למיקרואורגניזמים היא למשל שמרים או חיידקים, אבל המודלים שלנו הם כלליים וניתנים להכללה לכל מיקרואורגניזם.
מה כבר עושים מיקרואורגניזמים בחיי היום יום?
ראשית, הם יכולים להתחלק, ולכן גודל האוכלוסיה הוא דינאמי. כמו כן, יש להתחשב בשיקולי תורשה וקירבה בין פרטים. בנוסף, המיקרואורגניזמים יכולים לאכול דברים מהסביבה, להפריש חומרים לסביבה, לנוע, להחליט להפסיק להתחלק או לחלופין להגביר קצב חלוקה ועוד.
הפרטים יכולים להשפיע על הסביבה ועקב כך על האוכלוסיה ולהיפך. לדוגמא, אם אחד הפרטים אוכל את המזון שבסביבה יותר מהר וכמות המזון מוגבלת, אז לשאר האוכלוסיה יהיה פחות מזון. כלומר, בין הפרטים באוכלוסיה ישנה אינטראקציה מאוד מורכבת.
אז מה באוכלוסיות האלה מעניין אתכם?
למשל גודלה והרכבה של האוכלוסיה לאחר זמן מסוים. האם היא שגשגה? האם היא נכחדה? מה ההרכבים ותתי הקבוצות שנוצרו? באופן כללי, התחום נקרא population dynamics – דינמיקה של אוכלוסיות, והוא אינו בלעדי למיקרואורגניזמים, אלא יכול לשמש למשל גם למחקר של התפרצות מחלות או אקולוגיה.
יש להדגיש שאנחנו לא חוקרים את הפרטים עצמם, כלומר אנחנו לא מיקרו-ביולוגים. אנחנו לוקחים מידע על התנהגות המיקרואורגניזם הבודד ממחקרים קיימים, מחליטים מה ממנו רלוונטי למחקר שלנו, ואז בודקים את ההתנהגות של אוכלוסיה של פרטים מסוג זה.
ספר לי על אחד המחקרים שלכם.
בשמחה. קיימות כיום טכניקות לגדל מיקרואורגניזמים בתנאים מאוד מגבילים, למשל לגדל אותם בתוך טיפה קטנה מאוד של נוזל. האוכלוסיה בטיפה תישאר תמיד קטנה מאוד – ‘מיקרו-אוכלוסיה’ – ולכן השונות בין הפרטים, שבדרך כלל אינה משמעותית באוכלוסיות רגילות, תבוא יותר לידי ביטוי. אנחנו החלטנו לחקור את ההתפתחות של אוכלוסיה מסוג הזה.
יש לזכור שגם אם כל הפרטים זהים גנטית, הם לא יהיו באמת זהים, בדומה למקרה של תאומים זהים. לכל פרט יש קצב אכילה משלו, קצב חלוקה משלו, כמות ייחודית של אוכל הנדרשת לחלוקה ותכונות נוספות. מדובר בתכונות אפיגנטיות, כלומר תכונות שעוברות בתורשה מעבר לגנים, ותלויות בין היתר בתנאי הסביבה. לצורך בניית המודל אנחנו מגדירים את השונות הפנימית של האוכלוסיה, למשל על ידי הגדרת תתי-קבוצות שלכל אחת קצב חלוקה שונה. זהו אמנם קירוב, אך קירוב סביר. במהלך המחקר הנחנו שקיימת שונות התחלתית בתכונות מטבוליות של הפרטים באוכלוסיה כמו קצב חלוקה וכמות אוכל הדרושה לחלוקה.
ומה מצאתם?
מכיוון שהטיפה קטנה, יש בה כמות מוגבלת של מזון ומשאבים. כאשר המשאבים נגמרים, האוכלוסיה מפסיקה להתחלק. אנחנו מצאנו שתחת תנאים מסוימים גודלה של האוכלוסיה הסופית, לאחר שנגמר כל המזון בסביבה, תלוי בגודלה ההתחלתי. ממצא זה הוא מפתיע מכיוון שבאוכלוסיות רגילות גודלה הסופי של האוכלוסיה תלוי בכמות המשאבים ולא בגודלה ההתחלתי. התנהגות מפתיעה זאת נצפתה גם במעבדה. בנוסף הראנו שככל שהאוכלוסיה ההתחלתית קטנה יותר כך השונות בגודל הסופי של האוכלוסיה גדולה יותר.
ספר לי על אופי העבודה.
בשלב ראשון אני נתקל בניסוי ביולוגי מעניין וחושב על הסבר לתוצאות. בשלב הבא אני בונה מודל של מיקרואורגניזם שיכיל את כל הפעולות הרלוונטיות כמו חלוקה, ואת כל הפרמטרים הרלוונטיים כגון קצב חלוקה או כמות האוכל הדרושה לחלוקה. השאיפה היא שהמודל יכיל מספר מינימלי של פרמטרים שעדיין מאפשר להפיק תוצאות בעלות משמעות. כעת, כאשר מוגדרת הדינמיקה, ניתן לשאול כיצד תראה האוכלוסיה לאחר שנגמר המזון עבור אוכלוסיה התחלתית מסוימת.
ואיך ענית על השאלות האלה במחקר שלך?
ישנן כמה דרכים לגשת לבעיה. הראשונה היא להריץ סימולציות מונטה-קרלו על מחשב. בשיטה זאת מגדירים עבור כל פרט באוכלוסיה סט של תרחישים אפשריים (כגון חלוקה ואכילה) והסתברויות עבורם. בכל סיבוב התוכנה מגרילה עבור כל פרט מה הוא עושה. את הסימולציה מריצים עד לסיום המזון. שיטה זאת מפיקה בקלות יחסית את התוצאות עבור, למשל, גודל האוכלוסיה הסופי, אך אינה מספקת הרבה תובנות על התהליך עצמו, ובעיקר דורשת לבחור פרמטרים ספציפיים.
שיטה שניה היא לכתוב סט של משוואות קצב המתארות בעזרת מתמטיקה את הדינמיקה. את המשוואות ניתן לפתור בעזרת תוכנת מחשב, ולקבל את הגדלים הרצויים. החיסרון העיקרי הוא שהפתרון מהווה את הפתרון הממוצע עבור תנאי התחלה מסוימים. כלומר אם נריץ את הניסוי האמיתי מספר רב של פעמים, בכל פעם נקבל גודל אוכלוסיה שונה, והגודל הממוצע בין כל הניסויים האלה מתואר היטב על ידי פתרון משוואות הקצב. אותנו דווקא עניינה השונות בפתרונות ולכן לא הסתפקנו בשיטה זאת.
השיטה השלישית היא לבנות מודל סטוכסטי. בניגוד למשוואות הקצב שנותנות פתרון דטרמיניסטי, במודל זה יש מימד של אקראיות והוא יכול להפיק לא רק את הפתרון הממוצע, אלא גם את התפלגות התוצאות. בדיעבד, האתגר העיקרי בפרויקט, וזה שאני מצאתי המעניין ביותר, היה להבין איזה מודל סטוכסטי לפתור ואיך לפתור אותו.
אז איך באמת פתרת את המודל הסטוכסטי?
מה שהצלחתי לעשות הוא לבצע מיפוי של הבעיה לבעיה אחרת מוכרת בהסתברות שנקראת כדי פוליה (Polya urn) שגיליתי שהיא אנלוגית לבעיה שלי (ראו איור 3). דמיין כד עם שני סוגים של כדורים: שחורים ולבנים. כעת אתה מוציא כדור באקראי, בודק את הצבע שלו ומחזיר אותו לכד ביחד עם כדור נוסף באותו צבע. פעולה זאת מדמה את פעולת החלוקה. בעיה זאת בהסתברות נחקרה רבות בעבר, ואני יכולתי להשתמש בידע הקיים ובאנלוגיה כדי למצוא את ההתפלגויות הרצויות בבעיה שלי. המודל גם נתן יכולת להציץ פנימה לתוך התהליך ולהבין מה ההשפעה של כל פרמטר.
משפט לסיכום.
המטרה הכללית שלנו בעיסוק בביולוגיה מכיוון כל כך תיאורטי היא בעיקר למצוא עקרונות כלליים לצורה שבה אוכלוסיה מתפתחת, ולפתח כלים מתמטיים מתאימים כדי להתמודד עם המודלים הדרושים. כולי תקווה שבעתיד חוקרים מתחום הביולוגיה ימצאו במודלים ובטכניקות אלה שימוש.
