התחליפים מבוססים על שילוב בין חומצות אמיניות וחומצות שומן
חוקרי הטכניון מצאו דרך חדשה לייצר תחליפים יעילים לאנטיביוטיקה, המבוססים על שילוב בין חומצות אמיניות וחומצות שומן. החיידקים לא מסוגלים לפתח עמידות נגד תחליפים אלה, ובכך יתרונם הגדול.
הפרופסור עמרם מור וסטודנטים מצוות המחקר שלו, קרן מרינקה ושחר רותם מהפקולטה להנדסת ביוטכנולוגיה ומזון, מצאו דרך לשמר בגוף את הפפטידים, שהם חלבונים זעירים הנמצאים בכל אורגניזם ומהווים חלק ממערכת החיסון של האדם. הם מחזיקים מעמד בגוף זמן קצר בלבד הנמשך בדרך כלל עד דקות ספורות. הצלחת חוקרי הטכניון לייצבם ולשמרם בגוף למשך זמן של שעות הודות למבנה ייחודי, הופכת אותם לתרופה יעילה.
“מצאנו דרך לקצר את המולקולה הטבעית ובכך להוזיל את ייצורה, ובמקביל – לייעל אותה כך שתתמודד בהצלחה נגד חיידקים ומזיקים”, מסביר פרופסור מור. “בעזרת פרופסור אורי קוגן ודוקטור אירינה פורטניה מהפקולטה שלנו, הוספנו חומצת שומן למולקולה הקצרה, והפעילות השתפרה אף יותר. ביכולתנו גם להחליט איזה חיידק נרצה לתקוף בעזרת הפפטידים”.
במאמר שפורסם באחרונה בכתב העת המדעי היוקרתי Chemistry & Biology, מראים חוקרי הטכניון כיצד הם הופכים, בעזרת חומצת שומן, את הפפטיד לפעיל ספציפית נגד החיידק “פסודומונאס”, הגורם בדרך כלל למחלות ריאה. חשוב שהפפטיד יפעל ספציפית נגד החיידק, כדי לא לפגוע במהלך הטיפול גם בתאי גוף בריאים או אפילו בחיידקים שכנים השייכים למיקרו-פלורה הטבעית. תוצאת המחקר היא חומר דמוי פפטיד, שהצליח אכן לפרק את החיידק הפתוגני (חיידק גורם מחלות).
“מדובר, למעשה, בבניית סלקטיביות ספציפית נגד חיידקים פתוגניים מסורתיים, והגדלת יעילות הטיפול תוך כדי הפחתה ניכרת של רעילות ותופעות לוואי”, מסבירים חוקרי הטכניון.
פרופסור מור חוקר את הפפטידים זה כעשרים שנה. במהלך מחקרו הוא בודד קבוצה של פפטידים, אשר נלקחו מצפרדעי קוף (צפרדעים החיות על עצים). הוא בדק את יעילותם של הפפטידים מול חומרים אנטיביוטיים, ומצא כי יעילותם של הפפטידים לא פחתה כלל עם הזמן, בעוד יעילותה של האנטיביוטיקה כן פחתה מאחר והחיידקים מסוגלים לפתח עמידות כנגד האנטיביוטיקה. הוא הראה כי כדי לשמר את יעילותו של חומר אנטיביוטי יש להגדיל את מינונו פי מאה מהמינון המקורי, בעוד שכדי לשמר את יעילותו של החומר הדמוי-פפטיד אין כל צורך בהגדלת המינון שלו.
מאחדים כוחות
מדעני מכון ויצמן פיתחו שיטה לייצור תרופות יעילות כנגד חיידקים ופטריות עמידים לאנטיביוטיקה
חיידקים ופטריות שפיתחו עמידות כנגד תרופות אנטיביוטיות שונות נחשבים לאחד מהאיומים הבולטים על בריאות האדם במאה הנוכחית. קבוצה של מדענים ממכון ויצמן למדע, בראשות פרופ' יחיאל שי מהמחלקה לכימיה ביולוגית, פיתחה באחרונה דרך מקורית ורבת עוצמה להתמודדות עם האיום הזה. השיטה החדשה שפיתחו המדענים מבוססת על שילוב של שני סוגי כלי נשק המסוגלים לפגוע בחיידקים ובפטריות ומקשה עליהם לפתח עמידות כנגדם.
תרופות אנטיביוטיות רגילות תוקפות מרכיבים שונים המבצעים פעולות חיוניות בתוך תא החיידק או הפטריה. כך הן פוגעות בגורמי המחלות אך אינן גורמות להם נזק מכני. כתוצאה מכך, החיידקים והפטריות הפגועים מצליחים להעביר לדורות הבאים שלהם מידע על התרופה שפגעה בהם, וכך מאפשרים להם לפתח יכולת התגוננות טובה יותר, שלעתים מגיעה עד כדי פיתוח עמידות כנגד התרופה.
הרעיון מתבסס על מחקרים המראים שלאורגניזמים שונים יש כלי נשק שמאפשרים להם להתמודד עם האיום המיקרוביאלי. מדובר בשני סוגים של כלי נשק ההורסים את קרום החיידק או הפטרייה ובכך משמידים את האויב במהירות שאינה מאפשרת לו ללמוד את מאפייני הנשק, כך שהוא אינו יכול להעביר מידע לדורות הבאים, דבר שמונע התפתחות של עמידות כנגד הנשק הזה. הבעיה היא שרוב כלי הנשק האלה הם בעלי מבנה מורכב, פועלים על זנים מוגבלים של חיידקים או פטריות, וקשה לרתום אותם לשימוש רפואי. מדעני המכון, פרופ' יחיאל שי ותלמידי המחקר אריק מקוביצקי ודורית אברהמי, פיתחו שיטה לשלב את שני סוגי כלי הנשק האלה וליצור נשק משולב שעשוי לשמש בסיס לפיתוח תרופות כנגד חיידקים ופטריות העמידים לאנטיביוטיקה. ממצאי מחקרם פורסמו באחרונה בכתב העת המדעי “רשומות האקדמיה למדעים של ארה”ב” – PNAS.
כלי נשק מסוג אחד הם הפפטידים האנטימיקרוביאליים (AMP), הבנויים מחומצות אמינו המקנות להם מטען חשמלי חיובי. תכונה זו מאפשרת להם להיצמד כמו מגנט לקרומיהם של חיידקים הנושאים מטען חשמלי שלילי. כלי נשק מסוג אחר הם ליפו-פפטידים הבנויים מחומצות שומן וחומצות אמיניות המקנות להם מטען חשמלי שלילי, המאפשר להם לפעול בדרך כלל נגד פטריות. למעשה, התכונה המאפשרת לליפו-פפטידים לפעול ביעילות כנגד הפטריות היא העובדה שהם הידרופוביים – “שונאי מים”.
פרופ' שי ותלמידיו הצליחו לחקות את הטבע ולעצב ליפו-פפטידים סינתטיים המאופיינים בשתי תכונות המפתח – מטען חשמלי חיובי, והידרופוביות הנגזרת מחומצות שומן שונות. למעשה, הם יצרו מספר כלי נשק משולבים, שחלקם פועלים כנגד חיידקים ופטריות כאחד, וחלקם מכוונים כנגד פטריות בלבד או נגד חיידקים בלבד. בכל מקרה, אלה הם כלי נשק בעלי עוצמה רבה והם מסוגלים לפגוע בזנים שונים של גורמי המחלות.
פרופ' שי: “הופתענו לגלות שפפטידים קטנים אלה יעילים באותה מידה, ולעתים יותר, מהפפטידים הטבעיים. צריך עדיין לברר כיצד בדיוק מושגת היעילות הזאת. מחקר זה, שהחל כמחקר בסיסי, עשוי להוביל, בעתיד, לפיתוח יישומים רבים. העובדה שהפפטיד קצר כל כך עושה אותו אטרקטיבי במיוחד בשביל תעשיית התרופות, שכן קל וזול יותר ליצר אותו. העובדה שהוא גורם נזק מכני לחיידקים ולפטריות מקשה עליהם לפתח עמידות כנגדו. בנוסף לכך, אפשר לעצב אותו כך שיפעל כנגד מגוון רחב של חיידקים ופטריות”.
פפטידים סינתטיים חדשים אלה מכילים רק ארבע חומצות אמינו (פפטידים אנטיבקטרילים טבעיים מכילים 12-50 מולקולות של חומצות אמינו), ועל-אף זאת הם יעילים באותה מידה, ולעתים יותר, מהפפטידים הטבעיים. בנוסף לכך, קל וזול יותר ליצר אותם, ואפשר לעצב אותם כך שיפעלו כנגד מגוון רחב של חיידקים ופטריות. בשלב זה ליפו-פפטידים רבים מתאפיינים ברעילות נמוכה לתאי יונקים, דבר שאינו מאפשר להשתמש בהם לייצור תרופות חדשות. לפיכך, האתגר הבא שעומד לפני המדענים הוא הצורך לעצב אותם כך שיהיו בטוחים לשימוש בבני-אדם. נראה שעיצוב זה יהיה אפשרי, שכן בתהליך יצירת הליפו-פפטידים הסינתטיים הצליחו כבר המדענים לשנות כמה מתכונותיהם, לפי רצונם.
