בכל התאים בגוף יש אותם גנים. איך יודע כל תא אילו מהם להשתיק ואילו לבטא?
מאת אורי ניצן
כל תא מתאי הגוף בנוי ומתפקד על בסיס אינפורמציה הרשומה בחומר הגנטי, הד-נ-א, שאותה הוא מעביר לדור הבא באמצעות תאי המין – הזרע והביצית. האינפורמציה מאורגנת ביחידות, הגנים, שכל אחד מהם מקודד לתכונה ייחודית. כשאומרים שגן מתבטא ברקמה, משמעות הדבר היא שבתהליך תוך-תאי סבוך הגן מתורגם לחלבון, המבצע פונקציה ספציפית שתואמת את תפקיד הרקמה או האיבר. לדוגמה, הגן לגלובין מתבטא בכדורית דם אדומה, ועל כן מיוצר בה המוגלובין המאפשר לה לשאת חמצן מהריאות אל רקמות הגוף.
טעות לחשוב שכל הגנים מתבטאים בכל הרקמות. יש אמנם גנים חיוניים שמתבטאים בכל תאי הגוף, אך יחד עם זאת, קל להבחין בשוני בין הרקמות, המשקף ביטוי גנים ייחודיים לכל רקמה. למשל: תא עור מכיל ד-נ-א זהה לזה שקיים בתא קולט-טעם בלשון, אך בכל אחד מהתאים הללו מתבטאים גנים שעונים על צרכים שונים. הגנים הייחודים לתא עור ולקולטן טעם הם שמכתיבים את השוני בין שני התאים ואת התכונות של שתי הרקמות.
אחת החידות המרכזיות בביולוגיה המודרנית היא איך "יודעים" התאים לבטא את הגנים הייחודיים להם, בהתאם לתפקיד הרקמה או האיבר. מה גורם לגן מסוים להתבטא בתא מסוג אחד ולהיות מושתק בתא מסוג אחר, ומהם מנגנוני הבקרה המבטיחים שהביצית המופרית אכן תתפתח ליצור בעל איברים ורקמות ותאים שונים הממלאים מגוון רחב של תפקידים?
בשתי מעבדות בבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית, המעבדות של פרופ' אהרון רזין ופרופ' חיים סידר, נחקרים המנגנונים האחראים להפעלת גנים ולהשתקתם. במרוצת השנים תרמו רזין וסידר תרומה חשובה ביותר לפיצוח החידה, ובראש ובראשונה לחשיפת החותמת המאפשרת לתא "לדעת", בהתאם לרקמה שבו הוא מצוי, אם עליו לבטא גן ספציפי או להשתיק אותו. כדורית דם אדומה "יודעת" שעליה לבטא את הגן לגלובין, ותא שריר "יודע" שעליו להשתיק אותו. כיצד?
מתברר שההסבר לתופעה הזאת טמון בשינוי זעיר בד-נ-א לאחר היווצרותו. השינוי מסתכם בהחדרת יחידה כימית (מתיל) לגנים השונים בעזרת אנזים (מתילז). המתיל מתפקד כמעין חותמת משתיקת-גנים: כל גן שמקבל את החותמת מושתק, ובכל מקום שהחותמת חסרה הגן מתבטא. הגנים הלא-מוחתמים, אלה שאותם התא מבטא, הם הגנים הייחודיים לרקמה. אם נפרוס את הד-נ-א של כדורית דם אדומה נבחין באזורים מוחתמים ובאזורים שאינם מוחתמים. הגן הספציפי לגלובין לא יהיה חתום עם קבוצת מתיל; לפיכך הוא יבטא את הגן וייצר המוגלובין.
בהמשך מחקרם הראו רזין וסידר שקבוצות המתיל יוצרות תבנית החתמה ייחודית לכל רקמה. תבנית זו שורדת במשך חלוקות רבות של התא, ובכוחה לדכא קשירה של חלבונים (אקטיבטורים) המפעילים גנים ולעודד קשירת חלבונים אחרים (רפרסורים) המשתתפים בהשתקת גנים. החלבונים הרפרסורים נקשרים לד-נ-א מוחתם (ממותל) ומשרים קיפול מרחבי המונע מהתא להפעיל את הגן; ב"מבט" על הד-נ-א אפשר להבחין באזורים סגורים מבחינה מרחבית, שלא יתבטאו בתא, ובאזורי ד-נ-א פתוחים מבחינה מרחבית, שיעברו תרגום לחלבון וימלאו פונקציה בחייו של התא.
בסדרת ניסויים החדירו רזין וסידר לתאים ולעכברים גנים שהוחתמו במבחנה על ידי מתילז. אלמלא הוחתמו היו אמורים גנים אלה להתבטא בתאים ובעכברים, אך סידר ורזין הראו שגן שהוחתם בצורה מלאכותית במבחנה והוחזר לרקמה קושר חלבונים רפרסורים, מושתק ולא מתבטא בתאים. בכך איששו החוקרים את ההשערה שלמתילציה (פעולת ההחתמה) יש תפקיד ישיר בבקרה של ביטוי גנים.
השאלה הבאה שהעסיקה את רזין וסידר היתה מתי נקבעת תבנית ההחתמה הייחודית של כל גן. ובמלים אחרות, מתי בחיי העובר מתבצעת ההחתמה שקובעת את התמיינות התאים לרקמות השונות? החוקרים הצליחו לענות על שאלה זו לאחר שפיתחו שיטות רגישות לניתוח תבניות-מתילציה בתאים בודדים.
דגימות ד-נ-א נלקחו מתאי עובר של עכבר בשלבים שונים של התפתחותו, ותבניות ההחתמה נבדקו בכל שלב והושוו לתבניות ההחתמה בשלבים האחרים. התברר שתבניות ההחתמה המורשות מביצית האם וזרע האב נמחקות כליל כמה ימים אחרי ההפריה. מתבצע "איפוס" של המערכת בשלב מוקדם בהתפתחות העובר, כך שבתאי המוצא הראשוניים של האדם הגנים אינם מוחתמים.
עם השרשת העובר ברחם, כעשרה ימים אחרי ההפריה, מתרחשת החתמה כללית של כל הד-נ-א. ומשם והלאה, במשך כל ההריון וגם אחרי הלידה, נוצרות תבניות ההחתמה הייחודיות לכל תא, תוך תהליך התמיינות התאים לרקמות ולאיברים בעובר המתפתח.
למתילציה של ד-נ-א, בהיותה מנגנון הבקרה המרכזי שקובע את ביטוי הגנים ברקמות השונות, יש תפקיד מכריע בהתפתחות העובר. עוברים שבהם תהליך המתילציה פגום אינם מתפתחים מעבר לשלב מסוים. פגיעה במתילציה של ד-נ-א אצל אדם בוגר משתיקה גנים חיוניים לבקרת מחזור החיים של התא, והחוקרים לא הופתעו לגלות, ששינויים במתילציה של ד-נ-א ממלאים תפקיד מרכזי בהפיכת תא בריא לתא סרטני. סרטן המעי הוא אחד מסוגי הסרטן הנפוצים ביותר, וכיום כבר ידוע שפגיעה ביכולת המתילציה של התא מעודדת את התפתחות הגידול הממאיר.
{הופיע בעיתון הארץ, 30/11/2000}
* אתר הידען היה חלק מפורטל IOL מקבוצת הארץ עד שנת 2002
