תרגום מלא של ההסבר המדעי הפופולרי של ועדת הנובל: כיצד סקרנות בנוגע לאצה השוחה לעבר האור הובילה לאופטוגנטיקה — שיטה להפעלה ולהשתקה של תאי עצב במוח החי
ההבנה כיצד המוח יוצר זיכרונות, רגשות והתנהגויות הייתה במשך זמן רב חלומם של חוקרים. קארל דייסרות (Karl Deisseroth), פטר הגמן (Peter Hegemann) וגאורג נאגל (Georg Nagel) זכו בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 2026 על תגליות שהובילו לאופטוגנטיקה, המאפשרת להפעיל או להשתיק את פעילותם של תאי עצב יחידים במוח חי. השיטה משמשת כיום במעבדות ברחבי העולם לחשיפת תעלומות המוח.
״המוח שלי עצמי הוא בעיניי המכונה הבלתי מובנת ביותר — תמיד מזמזם, הומה, ממריא, שואג, צולל, ואז שקוע בבוץ. ולמה? לשם מה כל הלהט הזה?״
אלה דבריה של וירג'יניה וולף במכתב לידיד ב־1932. רבים שותפים להשתאותה לנוכח המוח. כיצד איבר שמשקלו כ־1.3 קילוגרם בלבד יכול להכיל זיכרונות ילדות, חלומות בהקיץ ויצירתיות? כיצד הוא יכול להיות המקור לשמחה, לאהבה ולקנאה? כיצד הוא שולט בקצב פעימות הלב, במקצב הנשימה ובמחזור השינה?
מאז העת העתיקה ניסו חוקרים להבין את התעלומה הביולוגית הזאת. במאה ה־20 הצליחו לזהות אילו אזורים במוח שולטים בתפקודים פיזיולוגיים שונים. הדבר סיפק הבנה יקרת ערך, אך השיטות שעמדו לרשותם היו גסות יחסית, ולא יכלו להוכיח שסוג מסוים של תא עצב גורם ישירות לרגש או להתנהגות מסוימים. תמונת המוח שהתקבלה דמתה אפוא לתצלום מטושטש שחסרים בו פרטים רבים.
אחד מאלה שחלמו על כלים מדויקים יותר לחקר רשת תאי העצב המורכבת להפליא של המוח היה פרנסיס קריק (Francis Crick), חתן פרס נובל לשנת 1962. כמה עשורים לאחר גילוי הסליל הכפול של ה־DNA ב־1953, החל לחקור את המנגנונים שביסוד התודעה האנושית. הוא דמיין דרכים להפעיל תאי עצב יחידים במוח חי.
האותות בתאי העצב מהירים ביותר. כדי להתאים למהירות הזאת, הסיק כי אור יהיה כנראה אמצעי אידיאלי. אם ביולוגים מולקולריים יוכלו לשנות בדרך כלשהי תאי עצב ולגרום להם להגיב לאור, ייתכן שיוכלו לשלוט בפעילות עצבית (איור 1). קריק הודה שרעיונו נשמע מרחיק לכת, אך אולי אינו בלתי אפשרי.
חזונו לעתיד נעשה כעת למציאות. קארל דייסרות, פטר הגמן וגאורג נאגל זכו בפרס נובל לשנת 2026 על גילוי מתג מולקולרי לתאי עצב. באמצעות אור יכולים חוקרים להפעיל או להשתיק מעגלים עצביים מסוימים במוח. הם יכולים לעורר מחדש זיכרונות, ליצור רגשות, להניע התנהגויות ולחקור את סוגי תאי העצב המעורבים בהפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות שונות. האופטוגנטיקה משנה מן היסוד את הבנת המוח. היא סיפקה גם תובנות חשובות על יחסי הגומלין בין מערכת העצבים לתאים שונים באזורים אחרים בגוף, כגון הלב והמעי.
הכול החל בסקרנותו של חוקר אחד. בתחילת שנות ה־90 שאל פטר הגמן, ממכון מקס פלאנק לביוכימיה במרטינסריד, שאלה פשוטה: כיצד האצה החד־תאית כלמידומונס (Chlamydomonas) מסוגלת להגיב במהירות כה רבה לאור?
הגמן חוקר כיצד אצה שוחה חשה באור
כלמידומונס ידועה ביכולתה לשחות לעבר האור. כאשר חוקרים מערבבים את האצה הירוקה הזאת בצלחת פטרי, הנוזל מקבל גוון ירקרק. אם מאירים לאחר מכן צד אחד של הצלחת, הצבע הירוק נע לעבר מקור האור, משום שהאצות המיקרוסקופיות שוחות לעברו (איור 2). האצות חשות באור באמצעות כתם עין: נקודה כתומה זעירה על פני התא, המכילה מולקולה הקולטת אור, רטינל (retinal).
כיתוב איור 2: האצה כלמידומונס חשה באור באמצעות כתם העין שלה. כאשר האור חזק דיו, היא שוחה לעבר המקור. באיור מסומנים כתם העין וגודל האצה, כ־0.015 מילימטר.
הגמן חקר את כתם העין של האצה. באמצעות אלקטרודות זעירות מדד את האותות החשמליים שנוצרו בכלמידומונס כאשר האירו על כתם העין. האצות הגיבו במהירות מדהימה: חצי אלפית שנייה בלבד לאחר שהאור הגיע לכתם העין, נוצר דחף חשמלי.
בהשוואה למערכות ביולוגיות אחרות שהיו מוכרות לחוקרים באותה תקופה, זו הייתה מהירות יוצאת דופן. לדוגמה, אור המגיע לעין האנושית מפעיל תגובת שרשרת כימית מורכבת הכוללת שלבים רבים. החלבון האחרון בשרשרת הזאת — תעלת יונים — יוצר פתח על פני התא, שדרכו יכולים לזרום יונים טעונים וליצור אות חשמלי. התהליך כולו נמשך לפחות עשר אלפיות שנייה. כיצד אפוא התגובה לאור בכלמידומונס יכולה להיות מהירה ביותר מפי עשרים מהתגובה בעינינו?
התגובה המהירה לאור באצות מעוררת את סקרנותו של הגמן
הגמן הצליח לחשוב על הסבר אחד בלבד לתגובה המהירה הזאת: התהליך בכלמידומונס חייב להיות פשוט הרבה יותר מזה שבעין האנושית. בתחילת שנות ה־90 ניסח השערה שלפיה קומפלקס חלבוני יחיד גם קולט אור וגם מתפקד כתעלת יונים. אולם הצעתו התקבלה בספקנות. באותה תקופה הכירו חוקרים סוגים רבים של תעלות יונים, אך אף אחת מהן לא הייתה מסוגלת להגיב לאור בעצמה.
כדי לבחון את השערתו ניסה הגמן לבודד את החלבון הרגיש לאור של כלמידומונס. אולם הדבר היה קל יותר לאמירה מאשר לביצוע. כאשר הוצאו החלבונים שבכתם העין של האצה מסביבתם הטבעית, הם נעשו בלתי יציבים וניזוקו בקלות, ולכן היה קשה לחקור אותם. ואולם, בסביבות תחילת המילניום, לאחר שנים של מכשולים, הגיעה קבוצת המחקר לממצא מסקרן. חוקרים יפנים מיפו את ה־DNA של כלמידומונס והעמידו לרשות הקהילה המדעית את הקוד הגנטי של אלפי גנים. בין הגנים האלה מצאה קבוצתו של הגמן שניים שדמו במידה ניכרת לגנים מוכרים המקודדים לחלבונים קולטי אור. האם אחד מהם מכיל את הקוד לחלבון שחיפשו?
כדי להשיב על השאלה פנה הגמן לעמית: גאורג נאגל ממכון מקס פלאנק לביופיזיקה בפרנקפורט. לנאגל היה הידע הדרוש לצעד המכריע הבא בדרך למה שעתיד היה לחולל מהפכה במדעי המוח.
הגמן ונאגל מגלים חלבון יוצא דופן
נאגל השתמש בתאי ביצה של צפרדעים כדי לחקור חלבונים. כשקיבל את שני הגנים של כלמידומונס, הזריק עותקים שלהם, כל אחד בנפרד, לקבוצות שונות של ביצי צפרדע. הביצים החלו לייצר כמויות גדולות של שני החלבונים הלא מוכרים (איור 3). החלבונים הגיעו אל פני תאי הביצה, אל הקרום העוטף אותם. נאגל יכול היה אז לחקור את תפקודם, ועד מהרה גילה שההשערה שניסח הגמן עשור קודם לכן הייתה נכונה: החלבונים החדשים היו תעלות יונים שנפתחות בחשיפה לאור (איור 3).
החלבונים נקראו צ'אנלרודופסין־1 וצ'אנלרודופסין־2 (channelrhodopsin-1, channelrhodopsin-2). נניח כאן לראשון ונתמקד בשני, שסלל את הדרך לאופטוגנטיקה.
כיתוב איור 3: כאשר נאגל והגמן החדירו את הגנים של כלמידומונס לביצי צפרדע, הביצים החלו לייצר חלבוני תעלות יונים שהגיעו אל פני התא. כאשר החוקרים האירו על תעלות היונים, הן נפתחו. יונים זרמו דרך התעלות ונוצר אות חשמלי. באיור מוצגים עותק הגן של האצה, תא הביצה, התעלה במצב סגור ובמצב פתוח, האור, היונים והאות החשמלי.
חלבון האצה מפעיל תאים אנושיים
כמו בניסוי של הגמן, האפיון של צ'אנלרודופסין־2 בידי נאגל הראה שהחלבון מגיב בעוצמה ובמהירות יוצאות דופן לפולס אור. בתוך 0.2 אלפיות שנייה נפתחה תעלה דרך פני תא הביצה של הצפרדע. יונים בעלי מטען חיובי זרמו דרך התעלה ויצרו אות חשמלי (איור 3).
הגמן ונאגל הבינו שהגיעו לתגלית מהפכנית. הם ניסו להחדיר את הגן של צ'אנלרודופסין־2 לתאי כליה עובריים אנושיים ולתאי כליה של אוגרים. התאים נעשו רגישים לאור: בחשיפה לאור הם יצרו אות חשמלי.
ב־2003 פרסמו הגמן ונאגל את תוצאות הניסוי. הם הציעו להשתמש בצ'אנלרודופסין־2 ככלי רב עוצמה ליצירת דחפים חשמליים בתאים באמצעות אור. לאחר מכן קיבל את השרביט מדען צעיר מאוניברסיטת סטנפורד.
המפגש עם מטופלים פסיכיאטריים הכריע את דרכו של דייסרות
בשנות ה־90, כאשר החל קארל דייסרות ללמוד רפואה, שקל להיות נוירוכירורג, אך חלק מהכשרתו נעשה במרפאה פסיכיאטרית. שם התרשם עמוקות מסבלם של המטופלים ומהצורך שלהם בעזרה. במקביל החל לתהות כיצד המוח יכול לפעול באופן שונה כל כך אצל אנשים שונים. מדוע אנשים עם דיכאון מתקשים כל כך לחוש שמחה? מה גורם לאוטיזם או למחשבות שווא בסכיזופרניה?
במקביל ללימודי הרפואה השלים דוקטורט במדעי המוח. במעבדה השתמש בפרוסות מוח דקות ובחן אותן בצלחות פטרי. מחקרו הניב תובנות חשובות, אך הוא הבין שכדי להבין את המחלות שפגש במרפאה, עליו לחקור כיצד תאי עצב פועלים במוח חי.
חוקרים אחרים ניסו לפתח שיטות שיאפשרו לשלוט בפעילותם של תאי עצב מסוימים באופן שהציע פרנסיס קריק. אולם רבים מהם חששו לבזבז זמן וכסף על דבר שנראה כחלום בלתי מציאותי. דייסרות הבין שעליו להסתכן בכישלון: הטיפולים שיכול היה להציע למטופליו היו יעילים רק לעיתים רחוקות, ולעיתים קרובות גרמו לתופעות לוואי שפגעו קשות בתפקודם. כדי למצוא דרך טובה יותר לעזור להם, היה זקוק להבנה עמוקה יותר של המוח.
הצלחה: העברת חלבון האצה לתאי עצב
כאשר הקים דייסרות קבוצת מחקר משלו, החלו חבריה לחפש חלבון שיוכלו להשתמש בו כדי לעורר דחפים חשמליים בתאי עצב. הם בדקו מועמדים רבים, וכאשר שמע דייסרות על גילוי צ'אנלרודופסין־2, כתב לגאורג נאגל וביקש לקבל את ה־DNA המקודד לחלבון.
כאשר ה־DNA הגיע למעבדתו, החדיר אותו דייסרות לתאי עצב של חולדות שגודלו בצלחות פטרי. הוא חשש שהגן הזר יפגע בתאי העצב הרגישים, אך הם החלו לייצר צ'אנלרודופסין־2 ללא בעיות נראות לעין. כאשר חשפה קבוצת המחקר את תאי העצב לאור כחול, התאים הגיבו מיד. האור עורר אות עצבי שיכול היה לעבור לתאי עצב אחרים.
ב־2005 פרסמה קבוצתו של דייסרות את התגלית. החוקרים הגיעו לאבן דרך מכרעת, אך דייסרות הבין שנותרה לפניו דרך ארוכה עד להשגת מטרתו: היכולת לשלוט בפעילות תאי עצב בבעלי חיים חיים.
כיתוב איור 4: דייסרות החדיר את הגן המקודד לצ'אנלרודופסין־2 לתאי עצב שגידל בצלחת פטרי, וכך הפך אותם לרגישים לאור. באמצעות אור כחול הצליחו החוקרים לעורר אות עצבי מהיר. באיור מוצגים עותק הגן, תאי העצב, האור, היונים והאות העצבי.
שליטה אופטוגנטית בתאי עצב במוח חי
קארל דייסרות החל כעת בשיתופי פעולה רבים, ובהם עם פטר הגמן וגאורג נאגל. הוא שיתף בתגליתו גם חוקרים אחרים שהבינו את הפוטנציאל העצום שלה. בהובלת מעבדתו מצאו החוקרים במהרה חלבונים נוספים שיכולים להפעיל ולהשתיק תאי עצב, ושמופעלים באורכי גל שונים של אור.
ב־2006 קיבלה השיטה החדשה את השם אופטוגנטיקה. שנה לאחר מכן הצליח דייסרות להפעיל תאי עצב במוחם של עכברים חיים (איור 5). קבוצתו החדירה את הגן של צ'אנלרודופסין־2 לסוג מסוים של תאי עצב בקליפת המוח המוטורית, האזור במוח השולט בתנועה. לאחר מכן האירו החוקרים על תאי העצב באמצעות סיב אופטי דק שהחדירו למוח דרך חור קטן בגולגולת. הדבר אפשר להם לשלוט בתנועות שפמם של העכברים.
כיתוב איור 5: קבוצתו של דייסרות העבירה את הגן של צ'אנלרודופסין־2 למוחם של עכברים חיים. לאחר מכן החדירו החוקרים סיב אופטי דק למוח. כשהאירו על תאי העצב דרך הסיב האופטי, נוצר אות עצבי שגרם לתנועת השפם. באיור מוצגים עותק הגן, הסיב האופטי והאות העצבי.
באותה שנה השתמש דייסרות, עם חוקרים אחרים, באופטוגנטיקה כדי להעיר עכברים ישנים באופן מבוקר. קבוצת המחקר החדירה צ'אנלרודופסין־2 לסוג של תאי עצב שהתגלה זמן קצר קודם לכן, ושנחשד כשולט בערנות. כשהאירו על תאי העצב, העכברים התעוררו, וכך אוששה ההשערה.
מחקר מפורסם נוסף מראשית האופטוגנטיקה פורסם ב־2012. יחד עם סוסומו טונגאווה (Susumu Tonegawa), חתן פרס נובל לשנת 1987 על תגליות באימונולוגיה, הצליח דייסרות להפעיל אנגרם — הדפוס המסוים של מסלולים עצביים שנוצר בעת היווצרות זיכרון. החוקרים בחנו את מוחם של עכברים בזמן שחוו פחד וציינו אילו תאי עצב נראו כמי שיוצרים את זיכרון החוויה. כאשר הפעילו מחדש את תאי העצב האלה מאוחר יותר, העכברים הראו סימני פחד אף שלא נשקפה להם סכנה באותה עת. היה זה הניסוי הראשון שבו יכלו חוקרים להדגים בדיוק אילו תאי עצב נחוצים לזיכרון מסוים.
עידן חדש במדעי המוח
היכולת להפעיל סוגים מסוימים של תאי עצב במוח שינתה מן היסוד את הבנת האיבר המדהים הזה. במוחו של אדם בוגר יש כ־90 מיליארד תאי עצב, שכל אחד מהם יוצר אלפי קשרים עם תאי עצב אחרים. במקרים רבים המסלול היוצא מתא עצב מגיע לאזור אחר לחלוטין במוח, ואילו תאי עצב השולטים בתפקודים גופניים נפרדים לגמרי יכולים להיות מעורבים אלה באלה בצפיפות.
הודות לאופטוגנטיקה יכולים חוקרים לגלות כעת בדיוק אילו תאי עצב בתוך צרור מורכב שולטים בתפקודי מוח שונים. לדוגמה, הם זיהו מעגלים עצביים השולטים בתחושת כאב, בהתנהגויות חברתיות, בצמא, בצריכת מזון, בתגמול ובקשב. הם מצאו גם תאי עצב האחראים לתפקודים מגוונים, החל משליטה במקצב היממה ועד לגרימת חום כאשר מערכת החיסון מופעלת.
כאשר חקרו התנהגויות מורכבות יותר, כגון האופן שבו עכברים מטפלים בצאצאיהם, גילו החוקרים שרכיבים שונים של התנהגות יכולים להיות נשלטים בידי מעגלים עצביים נפרדים. מעגל אחד שולט, למשל, באופן שבו העכברים אוספים את צאצאיהם לקן, ומעגל אחר מווסת את האופן שבו הם מנקים ומטפחים אותם.
אפשר להשתמש באופטוגנטיקה גם למיפוי מערכת העצבים ותפקודי תאים מחוץ למוח. דייסרות הראה שקצב הלב יכול להשפיע על רגשותינו: אם מאלצים את הלב לעבוד קשה יותר, הדבר יכול להגביר תחושות חרדה. חוקרים אחרים זיהו תאים מסוימים במעי שיכולים להסביר מדוע יש אנשים המעדיפים לצרוך סוכר על פני ממתיקים. אלה רק דוגמאות אחדות מתוך רבות מאוד.
תקווה לטיפולים רפואיים חדשים
התקווה שהידע הנוצר באמצעות האופטוגנטיקה יוביל לטיפולים רפואיים חדשים החלה לשאת פרי. השיטה סיפקה הבנה טובה יותר של המאפיינים הייחודיים של הפרעות פסיכיאטריות ונוירולוגיות, ובהן דיכאון, חרדה, סכיזופרניה, מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון.
חוקרים עשו גם את הצעדים הראשונים לקראת שימוש באופטוגנטיקה כטיפול רפואי. בניסויים קליניים המתנהלים כעת הם מנסים להשיב ראייה לאנשים שהתעוורו בעקבות רטיניטיס פיגמנטוזה, מחלה ההורסת את הקנים והמדוכים בעין. כאשר החדירו לרשתית של אדם עיוור חלבון דמוי צ'אנלרודופסין, הוא השיב לעצמו חלק מיכולת הראייה. באמצעות משקפיים מיוחדים הפולטים אור, הצליח להבחין בחפצים על שולחן ולאחוז בהם.
יש גם תקוות שהאופטוגנטיקה תוכל לשפר שתלי שבלול. כיום השתלים האלה מגרים את עצב השמיעה באמצעות חשמל. אם יהיה אפשר להשתמש במקומו באופטוגנטיקה, ייתכן שהשתל יוכל להפעיל את עצב השמיעה בדיוק רב יותר.
אופטוגנטיקה: שיטה ששינתה את מדעי המוח
קארל דייסרות, פטר הגמן וגאורג נאגל זכו בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה לשנת 2026 על תגליותיהם, שהובילו לכלי רב עוצמה ששינה את מדעי המוח. האופטוגנטיקה ממשיכה לפענח אחת מן התעלומות הגדולות ביותר של האנושות: כיצד המוח פועל.
הזוכים בפרס
נימוק הפרס: ״על תגליותיהם בתחום תעלות היונים המופעלות באור והאופטוגנטיקה״.
קארל דייסרות נולד ב־1971. השלים דוקטורט ב־1998 ותואר ברפואה ב־2000 באוניברסיטת סטנפורד בארצות הברית. מחזיק בקתדרה על שם ד״ה צ'ן, פרופסור לביו־הנדסה ולפסיכיאטריה ולמדעי ההתנהגות, ופועל במכון הרפואי הווארד יוז ובאוניברסיטת סטנפורד בארצות הברית.
פטר הגמן נולד ב־1954. השלים דוקטורט ב־1984 במכון מקס פלאנק לביוכימיה במרטינסריד שבגרמניה. פרופסור בכיר למדעי המוח על שם הרטי באוניברסיטת הומבולדט בברלין. התגליות שעליהן הוענק הפרס נעשו במכון מקס פלאנק לביוכימיה במרטינסריד.
גאורג נאגל נולד ב־1953. השלים דוקטורט ב־1988 באוניברסיטת פרנקפורט בגרמניה. פרופסור לפיזיולוגיה מולקולרית של הצמח במחלקה לפיזיולוגיה מולקולרית של הצמח ולביופיזיקה — בוטניקה I, באוניברסיטת וירצבורג. התגליות שעליהן הוענק הפרס נעשו במכון מקס פלאנק לביופיזיקה בפרנקפורט.
פרסומים מרכזיים המופיעים במסמך המקורי
Harz, H., Nonnengasser, C., Hegemann, P. The photoreceptor current of the green alga Chlamydomonas. Philosophical Transactions of the Royal Society of London, Series B: Biological Sciences. 1992;338:39–52.
Nagel G, Ollig D, Fuhrmann M, Kateriya S, Musti AM, Bamberg E, Hegemann P. Channelrhodopsin-1: a light-gated proton channel in green algae. Science. 2002;296:2395–2398.
Nagel G, Szellas T, Huhn W, Kateriya S, Adeishvili N, Berthold P, Ollig D, Hegemann P, Bamberg E. Channelrhodopsin-2, a directly light-gated cation selective membrane channel. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. 2003;100:13940–13945.
Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, Nagel G, Deisseroth K. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nature Neuroscience. 2005;8:1263–1268.
Aravanis AM, Wang LP, Zhang F, Meltzer LA, Mogri MZ, Schneider MB, Deisseroth K. An optical neural interface: in vivo control of rodent motor cortex with integrated fiberoptic and optogenetic technology. Journal of Neural Engineering. 2007;4:S143–156.
קרדיטים למסמך המקורי
עריכה מדעית: עבד אל־מנירא (Abdel El Manira), סטן לינרסון (Sten Linnarsson), תומס פרלמן (Thomas Perlmann), פר סוונינגסון (Per Svenningsson) ואנה ודל (Anna Wedell), ועדת הנובל לפיזיולוגיה או לרפואה.
כתיבה: אן פרנהולם (Ann Fernholm). תרגום לאנגלית: קלייר בארנס (Clare Barnes). איורים: מתיאס קרלן (Mattias Karlén). © אספת הנובל במכון קרולינסקה.
המאמר המדעי
אחד ממאמרי היסוד של התחום, שפורסם ב־2005 ב־Nature Neuroscience:
עוד בנושא באתר הידען
לידיעת ההכרזה: שלושת הזוכים בנובל לרפואה 2026 ותרומתם לפיתוח האופטוגנטיקה
