מחקר שפורסם ב-Nature מראה כי בזמן תגובה דלקתית גנים המרוחקים זה מזה – ולעיתים נמצאים על כרומוזומים שונים – יכולים להתקרב במרחב הגרעין, לעבור שחבור בין-מולקולרי וליצור mRNA כימרי שמקודד לחלבון חדש. החוקרים מהרווארד זיהו עשרות אלפי מועמדים בעכברים ומאות גם בתאי אדם, והדגימו בעכברים שחלבון כימרי אחד משפיע בפועל על התגובה החיסונית
במשך עשרות שנים לימדו הביולוגיה המולקולרית והגנטיקה סיפור מסודר למדי: גן מסוים משועתק למולקולת RNA, וזו משמשת כתבנית ליצירת חלבון. כבר מזמן ידוע שהסיפור מורכב יותר – למשל בזכות שחבור חלופי, שבו אותו גן יכול להפיק כמה גרסאות שונות של RNA וחלבון. כעת מציעים חוקרים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת הרווארד שכבה נוספת של מורכבות: גם גנים שונים לחלוטין, המרוחקים מאוד זה מזה בגנום ואף נמצאים על כרומוזומים שונים, יכולים לתרום יחד למולקולת mRNA אחת ולחלבון אחד.
המחקר, שפורסם ב-Nature ב-2 בספטמבר 2026, מתאר mRNA כימריים – מולקולות של RNA שליח המורכבות ממקטעים שמקורם בשני גנים נפרדים. החוקרים לא הסתפקו בזיהוי רצפים חשודים: הם הראו שלפחות במקרה אחד, בעכברים, ה-mRNA הכימרי אכן מתורגם לחלבון יציב ובעל תפקיד ביולוגי במערכת החיסון.
לא רק גן אחד, לא רק כרומוזום אחד
בתהליך הרגיל של ביטוי גנים, DNA משועתק ל-RNA ראשוני, ולאחר מכן עוברת המולקולה תהליך של שחבור. האינטרונים מוסרים והאקסונים מתחברים ליצירת mRNA בוגר. התהליך הזה – והיכולת של התא לבחור צירופים שונים של אקסונים מאותו גן – מוכר היטב כבר עשרות שנים. באתר הידען עסקנו בעבר בתפקיד השחבור בהרחבת מגוון החלבונים שתא יכול לייצר.
במחקר החדש התמונה נעשית חריגה יותר. החוקרים מצאו עדויות לכך שאקסונים משני גנים שונים יכולים להתחבר זה לזה בתהליך של trans-splicing – שחבור בין תעתיקים שונים – וליצור mRNA כימרי.
במקרים רבים שני הגנים אפילו אינם נמצאים על אותו כרומוזום.
באמצעות ריצוף RNA ישיר ארוך-קריאה במקרופאגים מעכברים, זיהה הצוות 30,390 מועמדים ל-mRNA כימריים. כ-88% מן המועמדים הללו הורכבו ממקטעים שמקורם בגנים שעל כרומוזומים שונים. החוקרים מדגישים שלא כל מועמד כזה בהכרח מייצג מולקולה פעילה או חלבון בעל משמעות ביולוגית, ולכן ביצעו אימות בשיטות נוספות. יותר ממאה מועמדים אומתו באמצעות NanoString, ומאות נוספים נמצאו גם בשיטות ריצוף אחרות.
הדלקת מקרבת גנים רחוקים
אחד הממצאים המעניינים ביותר נוגע לאופן שבו החיבורים האלה נוצרים.
ה-DNA בגרעין אינו פרוש כקו ישר. הכרומוזומים מקופלים ומאורגנים במבנה תלת-ממדי, ולכן אזורים המרוחקים מאוד זה מזה לאורך רצף ה-DNA יכולים להתקרב פיזית בתוך הגרעין.
החוקרים הראו כי בתגובה לאותות דלקתיים, זוגות מסוימים של גנים המרוחקים זה מזה מתקרבים במרחב. הקירבה הזו תלויה בין השאר בחלבון CTCF, אחד החלבונים המרכזיים בארגון התלת-ממדי של הגנום. כאשר החוקרים הפחיתו את רמת CTCF, ירד גם ייצורם של חלק מן ה-mRNA הכימריים.
הממצא מחבר בין שני תחומים שנחקרו עד כה במידה רבה בנפרד: הארגון התלת-ממדי של הכרומוזומים ובקרת שחבור ה-RNA.
חלבון אחד הוכח כפעיל
כדי לבדוק אם ה-mRNA הכימריים אינם רק תוצרי לוואי נדירים של מנגנון השחבור, התמקד הצוות במולקולה אחת שנוצרה משילוב של שני גנים: Gsdmd ו-Tmem106a.
GSDMD, או gasdermin D, הוא חלבון מוכר במערכת החיסון. בעת הפעלת האינפלמזום הוא נחתך, וחלק ממנו יוצר נקבים בקרום התא שמאפשרים בין השאר שחרור של הציטוקינים הדלקתיים IL-1β ו-IL-18.
ב-mRNA הכימרי שמצאו החוקרים, חלקו הראשון של התעתיק מגיע מ-Gsdmd ואילו הקצה השני מקורו ב-Tmem106a. התוצאה היא חלבון חדש, GSDMD–TMEM106A, בעל קצה שאינו מופיע בחלבוני העכבר המוכרים.
החוקרים יצרו עכברים שבהם ניתן היה לזהות את החלבון הכימרי באופן ספציפי, והראו שהוא אכן מיוצר בעקבות גירוי דלקתי. כאשר מנעו את יצירתו בלי לפגוע בחלבונים הרגילים GSDMD ו-TMEM106A, נפגעה היכולת של המקרופאגים לשחרר במהירות IL-1β.
בין הגנה מזיהום לנזק מדלקת
התפקיד של החלבון הכימרי התברר כמורכב.
עכברים שלא יכלו לייצר GSDMD–TMEM106A התמודדו פחות טוב עם זיהום של Salmonella Typhimurium: נמצאו אצלם יותר חיידקים בכבד ובטחול. מצד שני, בניסוי של דלקת מערכתית קשה שנגרמה באמצעות LPS, אותם עכברים היו מוגנים יותר מתגובה קטלנית.
כלומר, החלבון החדש מסייע להגנה החיסונית מפני חיידקים, אך תגובה חזקה מדי שלו עלולה גם לתרום לנזק דלקתי חמור. זהו מאפיין מוכר של מערכת החיסון: אותם מנגנונים שמגינים מפני פתוגנים עלולים, כאשר הם יוצאים משליטה, לפגוע ברקמות הגוף.
ומה לגבי בני אדם?
כאן נדרשת זהירות.
רוב ההוכחה התפקודית במחקר נעשתה בעכברים ובמקרופאגים שמקורם בעכברים. החוקרים בדקו גם מקרופאגים אנושיים וזיהו בהם יותר מ-900 mRNA כימריים, ובהם חיבורים בין גנים מאותו כרומוזום ומכרומוזומים שונים.
הם מצאו 33 צירופים שבהם אותם גנים הורים השתתפו ב-mRNA כימריים גם בעכבר וגם באדם. עם זאת, ה-mRNA הספציפי GSDMD–TMEM106A, שאותו חקרו לעומק בעכברים, לא זוהה בדגימות האנושיות שנבדקו.
לכן עדיין מוקדם לומר עד כמה התופעה נפוצה בכל רקמות האדם, כמה מן ה-mRNA הכימריים אכן מתורגמים לחלבונים, וכמה מן החלבונים האלה ממלאים תפקיד פיזיולוגי משמעותי.
מדוע לא ראינו אותם קודם?
אחת הסיבות היא טכנית.
שיטות RNA-seq נפוצות ממירות תחילה RNA ל-cDNA בעזרת אנזים reverse transcriptase. האנזים עלול לעבור בטעות מתבנית RNA אחת לאחרת וליצור במעבדה רצפים כימריים שאינם קיימים בתא. כתוצאה מכך, חוקרים נטו להתייחס בחשד לרצפים כימריים ולהסיר אותם מניתוחים ממוחשבים.
בנוסף, ריצוף קצר-קריאה מתקשה לזהות מולקולות שבהן נקודת החיבור בין שני הגנים נמצאת מחוץ למקטע הקצר שנרצף.
במחקר החדש השתמשו החוקרים בריצוף RNA ישיר וארוך-קריאה של Oxford Nanopore, שאינו דורש יצירת cDNA. אחר כך אימתו את הממצאים באמצעות כמה שיטות בלתי תלויות, ובהן NanoString, PCR וריצוף סנגר.
זהו עוד מקרה שבו שיפור בטכנולוגיית המדידה חושף רובד ביולוגי שהיה קיים כל הזמן אך היה קשה לראותו. גם בעבר שינו שיטות למדידת RNA את הדרך שבה חוקרים מבינים ביטוי גנים בזמן אמת.
עוד שכבה בין הגנום לפרוטאום
הגנום האנושי מכיל בערך 20 אלף גנים מקודדי חלבון, אך מספר החלבונים והגרסאות החלבוניות האפשריות גדול בהרבה. שחבור חלופי, עריכת RNA, שינויים לאחר התרגום ומנגנוני בקרה נוספים כבר הרחיבו מזמן את התמונה הפשוטה של "גן אחד – חלבון אחד".
RNA עצמו כבר התברר במשך השנים כמולקולה בעלת תפקידי בקרה רבים הרבה מעבר להיותו שליח בין DNA לחלבון. הממצאים החדשים מוסיפים אפשרות נוספת: התא עשוי להרכיב הוראות ליצירת חלבונים חדשים מחלקים של גנים נפרדים.
רואידרי ג'קסון מבית הספר לרפואה של הרווארד, החוקר הבכיר במחקר, מכנה את אוסף המולקולות הללו מעין "ספרייה אפלה" של הגנום. הצוות כבר בוחן mRNA כימריים נוספים שעשויים להיות קשורים לסרטן, למחלות דלקתיות ולמחלות ניווניות של מערכת העצבים.
עם זאת, הדרך ממציאת רצף כימרי ועד לתרופה חדשה ארוכה. קודם יש להראות שהמולקולה נוצרת באופן מבוקר, שהיא מתורגמת לחלבון, שהחלבון פעיל, וששינוי פעילותו משפיע על מחלה או על תהליך ביולוגי מוגדר.
המחקר הנוכחי עושה את כל השלבים האלה עבור דוגמה אחת בעכברים. השאלה הגדולה היא כמה דוגמאות נוספות כאלה מסתתרות בתוך הטרנסקריפטום של יונקים.
שאלות ותשובות
מהו mRNA כימרי?
מולקולת RNA שליח שמכילה מקטעים שמקורם בשני גנים שונים. במחקר החדש הראו כי במקרים מסוימים המולקולה נוצרת באמצעות שחבור בין תעתיקים של גנים מרוחקים ואף מכרומוזומים שונים.
האם פירוש הדבר ששני הגנים מתחברים ב-DNA?
לא. החוקרים בדקו זאת ולא מצאו עדות לכך שה-DNA עצמו עבר איחוי. החיבור מתרחש ברמת ה-RNA, לאחר שהגנים מתקרבים זה לזה במרחב הגרעין.
האם כל ה-30 אלף רצפים שנמצאו יוצרים חלבונים חדשים?
לא. אלה מועמדים שנמצאו בריצוף ישיר של RNA בעכברים. רק חלקם אומתו בשיטות נוספות, ורק דוגמה אחת נחקרה במחקר לעומק עד לרמת חלבון ותפקיד ביולוגי.
האם התופעה קיימת גם בבני אדם?
החוקרים זיהו יותר מ-900 mRNA כימריים במקרופאגים אנושיים, אבל עדיין לא ידוע כמה מהם מתורגמים לחלבונים פעילים. החלבון GSDMD–TMEM106A שנחקר לעומק בעכברים לא זוהה בדגימות האנושיות שנבדקו.
מדוע הממצא עשוי להיות חשוב לרפואה?
אם יתברר שחלבונים כימריים מסוימים ממלאים תפקיד במחלות, הם עשויים להפוך למטרות חדשות לתרופות. בשלב זה זו אפשרות למחקר עתידי, לא יישום רפואי מוכח.
עוד בנושא באתר הידען
- הגנום החלופי – כיצד שחבור RNA מגדיל את מגוון החלבונים
- מהפכת הרנ״א
- לפענח את ספר החיים
- בקרה, צורה ומטרה – בקרה על mRNA
- חוקרים בבר-אילן עקבו אחר פעילות גן בודד בתא חי בזמן אמת
למאמר המדעי: פתיחת המאמר המדעי
