מחקר בהובלת פרופ’ מיטל גל־תנעמי מאוניברסיטת בר־אילן ובתמיכת הקרן הלאומית למדע בוחן כיצד נגיף שנשאר בציטופלזמה מצליח לשנות בקרה גנטית בגרעין, ומנסה למפות נקודות התערבות כדי להפחית סיכון לסרטן גם שנים אחרי שהנגיף סולק
גם בעידן שבו אפשר לרפא כמעט כל נשא של נגיף הפטיטיס C בעזרת תרופות יעילות, נשארת חידה רפואית מטרידה: חלק מהמטופלים מפתחים סרטן כבד גם שנים אחרי שהנגיף נעלם מהגוף. פרופ’ מיטל גל־תנעמי, משנה לדיקנית למחקר אקדמי בפקולטה לרפואה ע”ש עזריאלי באוניברסיטת בר־אילן בגליל, ראש המעבדה לווירולוגיה מולקולרית, ונשיאת האגודה הישראלית למיקרוביולוגיה אומרת שהמעבדה שלה מצאה מנגנון שעשוי להסביר לפחות חלק מהתופעה: שינוי אפיגנטי מתמשך בתאי הכבד – “חותמת” שנשארת גם אחרי הריפוי. “מצאנו שהווירוס משנה את האפיגנטיקה בתאים, והשינויים האלה יכולים להישאר כחותמת גם אחרי שאין וירוס בתאים”. גל־תנעמי אומרת שהחותמת עלולה לשמר הפעלה של מסלולים שמקדמים תהליך סרטני גם כשההדבקה נגמרה.
מה השאלה? מהי אפיגנטיקה?
חיסון אין, תרופה יש – אבל הסיכון לא מתאפס
הפטיטיס C הוא נגיף RNA שמדביק את הכבד ועלול לאורך זמן לגרום לדלקת כרונית, פיברוזיס, צירוזיס ולסרטן כבד. לדבריה, כ־20% מהנדבקים מצליחים לבצע סילוק טבעי, אך אצל כ־80% ההדבקה הופכת כרונית. כיום אין חיסון נגד הנגיף, אבל בעשור האחרון הופיעו תרופות אנטי־ויראליות מתקדמות שמרפאות כ־99% מהמטופלים. למרות זאת, “מרפאים אנשים מהווירוס, אבל עדיין אחרי שנה, שנתיים, שלוש, ארבע – הם מגיעים עם סרטן כבד”, היא אומרת. לפי הנתונים שהיא מציגה, בזמן הדבקה כרונית פעילה הסיכון לסרטן כבד עשוי להגיע לכ־4% בשנה; לאחר ריפוי הוא יורד לכ־1% בשנה – ירידה חשובה, אך לא אפס.
איך נגיף שנשאר בציטופלזמה משפיע על ה-DNA בגרעין?
אפיגנטיקה היא שכבת בקרה שמווסתת אילו גנים יופעלו ואילו יישארו כבויים, בלי לשנות את רצף ה־DNA. אפשר לחשוב עליה כעל “מערכת סימונים” שמכוונת את הקריאה של הגנים. הממצא של המעבדה הוא שהפטיטיס C יוצר בכבד שינויים אפיגנטיים שמובילים לשינויים בביטוי גנים, ובהם גנים ומסלולים הקשורים בסרטן, וששינויים אלה עלולים להישמר גם אחרי שהנגיף סולק. כאן מתחדדת שאלה ביולוגית בסיסית: הפטיטיס C הוא נגיף שמחזור החיים שלו מתרחש בציטופלזמה ואינו נכנס לגרעין. “אז איך הוא עושה שינויים בגרעין, ב־DNA שלנו? איזה מנגנונים הוא מפעיל כך שבמורד הזרם הם יגרמו לשינויים אפיגנטיים?” היא מסבירה. “הוא לא נכנס לגרעין, ובכל זאת אנחנו רואים שינוי בגרעין”.
מולטי־אומיקס ומודל בעכברים כדי לנסות “להחזיר לאחור”
המחקר הנתמך על ידי הקרן הלאומית למדע (ISF) נועד למפות את השרשרת שמחברת בין ההדבקה לבין החותמת והנטייה הסרטנית. לשם כך מתוכננת גישה “מולטי־אומיקס” שמאחדת נתוני אפיגנטיקה, ביטוי גנים, פרוטאום ומסלולי העברת סיגנלים, ולעתים גם מטבולומיקה. המטרה היא לבצע אינטגרציה של שכבות המידע כדי לזהות נקודות מפתח שהווירוס “מדליק”, ואז לבחון אם אפשר לכוון אליהן טיפול תרופתי. היעד היישומי הוא לנסות לבצע רוורסיה: להחזיר את תאי הכבד, ככל האפשר, למצב “לפני ההדבקה”, וכך להפחית את הסיכון לסרטן גם אחרי ריפוי.
אפיגנטיקה היא שכבת בקרה שמווסתת אילו גנים יופעלו ואילו יישארו כבויים, בלי לשנות את רצף ה־DNA. אפשר לחשוב עליה כעל “מערכת סימונים” שמכוונת את הקריאה של הגנים.
אתגר נוסף הוא להפריד בין תרומת הווירוס עצמו לבין תרומת הדלקת והצלקת בכבד. משום שהפטיטיס C מדביק טבעית בני אדם ושימפנזים בלבד, וקשה להשיג דגימות כבד בכל שלב, המעבדה משתמשת במודל בעכברים עם נגיף דומה שמדביק כבד, גורם לדלקת ולפיברוזיס ואף יכול להוביל לסרטן כבד. כך ניתן להשוות הדבקה אקוטית שחולפת מעצמה מול הדבקה כרונית שניתן להשרות בניסוי, ולבדוק מתי נוצרת החותמת, האם היא מופיעה גם אחרי זמן חשיפה קצר, והאם לסוג התרופה יש השפעה על מידת השארת החותמת.
Long Covid ו- HPV
גל־תנעמי מוסיפה שהרעיון של “חותמת” שנשארת אחרי ההחלמה עשוי להיות רלוונטי גם לוירוסים נוספים, למשל Long Covid, ואף למצבים שבהם סרטן מתפתח בלי שניתן לזהות את הנגיף עצמו, כפי שנרמז בחלק ממקרי HPV. בעיניה, המסר המדעי ברור: לא להסתפק בבשורה שהווירוס נעלם, אלא לשאוף לריפוי שמוחק גם את העקבות שהשאיר. לכן, גם אחרי ריפוי, היא מדגישה את החשיבות של מעקב רפואי והדמיה למטופלים בסיכון לאורך זמן.
עוד בנושא באתר הידען:
