קבוצת חוקרים ישראלים בקליפורניה מדווחת על פריצת דרך לריפוי סרטן הלבלב

ניסוי קליני מתוכנן לחודשים הקרובים

קבוצת חוקרים ישראלים בקליפורניה חשפה במאמר שפורסם לאחרונה (18 בנובמבר 2019) בכתב העת Nature Cell Biology חולשה חדשה ובלתי צפויה של סרטן הלבלב, המאפשרת באמצעות שילוב של שתי תרופות להילחם בסרטן הקטלני והעמיד הזה בפני הטיפולים הקיימים ואולי אפילו לנצח אותו מוקדם מהצפוי.

קבוצה בראשות פרופ’ זאב רונאי והגסטרולוג ד”ר ארז הסניס מהמרכז הרפואי רמב”ם בחיפה,  הנמצא כעת בהשתלמות מחקרית בתחום הלבלב במכון סברפורד-ברנהאם-פרביס לתגליות רפואיות (SBPMDI), השתמשו בתרופה L-asparaginase כדי להוריד את רמת חומצת האמינו אספרגין בלבלב של עכברים החולים בסרטן הלבלב. אולם, מסתבר כי הגידולים התמודדו עם הירידה ברמת האספרגין על ידי ויסות אנזים מסנתז האספרגין (ASNS), מה שמאפשר להם לסנתז אספרגין בעצמם,  והופך אותם לעמידים בפני הטיפולים.

בשלב זה עקבו החוקרים אחר השינויים באותם תאים מותאמים כדי לזהות את הגן השולט בביטוי ASNS, מה שהוביל לביטוי יעיל יותר של ASNS. החוקרים שילבו את התרופה L-asparaginase עם מעכב מסלול MAPK. כעת לא הצליחו התאים המורעבים להתמודד עם אובדן האספרגין, שהסתיים במוות אינטנסיבי של תאים סרטניים והתכווצות משמעותית של גידולי הלבלב.

את הבסיס המתמטי והחישובי לעבודה זו סיפק פרופ’ איתן רופין, לשעבר חוקר אוניברסיטת תל-אביב, וכיום מדען הנתונים הראשי במכון הלאומי לסרטן בת’סדה, מרילנד.

לדברי ד”ר הסניס, ממצאי המחקר הזה כבר משכו את תשומת לב הקהילה המדעית והרפואית, ומחקר קליני ראשוני עם שילוב התרופות בקרב חולי סרטן הלבלב מתוכנן לעתיד הקרוב, מה שמשרה אופטימיות בקרב חולים, משפחות ורופאים כאחד.

בראיון לאתר ‘הידען’ מסביר ד”ר הסניס כי השאלה המדעית הראשונית היתה איך זה יכול להיות שגידולים מסוימים כמו גם מלנומה לא מגיבים לטיפול בכימותרפיה L-asparaginase (תרופה המבוססת על אנזים שמפרק את חומצת האמינו אספרגין, שנכשלה בלא מעט ניסויים קליניים), על אף שרמת האנזים מסנתז האספרגין ASNS – asparagine synthetase שלהם נמוכה. אספרגין היא חומצת אמינו קריטית, בלעדיה לא ניתן לבצע סינתזת חלבונים מספיק טובה. כלומר, אם הם לא מסוגלים לסנתז הרבה אספרגין, איך הם שורדים את אובדן האספרגין  שנגרם על ידי התרופה?

“כיוון המחשבה הראשוני היה, שהתאים חשים את הירידה באספרגין, ומגבירים את ביטוי הגן ASNS בתגובה, אבל לא היה לנו מושג איך הם עושים את זה. כדי לקבל כיוון לתשובה, ביקשנו מהצוות של איתן רופין במרילנד  למצוא לנו את ה-synthetic lethal partners של ASNS, כלומר לאתר את הגנים, שבמקרים שבהם ASNS היה נמוך בגידולים, אז מיעוט בביטוי גנים אלו הביא לשרידות ארוכה של החולים, כלומר לאלימות מופחתת של הגידול. במילים אחרות, כשלגידול יש מעט מדי ASNS, באילו גנים אחרים הוא הופך להיות תלוי כדי להמשיך לשגשג?”

“הצוות שלו עבד במשך כמה שבועות על ניתוח ה-Big data והצליח לאתר שבעה גנים כאלו. באופן מפתיע, כולם היו על מסלול הולכת אותות אחד – מסלול ה-MAPK – mitogen activated protein kinases.”

“לאחר החישובים נדרשה עוד כשנה כדי להבין את המנגנון. התברר שכאשר יש ירידה באספרגין, יש תרגום לא יעיל של חלבונים. תא הסרטן חש בכך, ומתחיל לתרגם קבוצה מסוימת מאוד של חלבונים מתוך אזורים חדשים ב-RNA שלהם, אזורים שנקשרים באפיניות גבוהה יותר לריבוזומים, ולכן התרגום שלהם הופך ליעיל יותר משל חלבונים אחרים וחלקם היחסי בחלבוני התא עולה. אחד החלבונים הללו נקרא ATF4, שכעת רמתו היחסית גבוהה, וזה החלבון שמגביר את השעתוק של ASNS. לפיכך תא הסרטן מתחיל לסנתז אספרגין ומתמודד עם הכימותרפיה.”

“בשלב הזה עברנו לעכברים – גם במודל של מלנומה, וגם של סרטן לבלב, הגידולים הוזרקו, ועכברים חולקו לארבע קבוצות: קבוצת ביקורת, קבוצה שקיבלה טיפול ב-L-asparaginase, קבוצה שקיבלה טיפול במולקולה חדשה שמעכבת את המסלול ה-MAPK, וקבוצה רביעית המשלבת את שתי התרופות. כל הטיפולים עזרו ולו במעט אבל השילוב של התרופות הפחית בצורה משמעותית את גודל הגידול. ואכן, בגידולים שטופלו ב-L-asparaginase בלבד היתה עליה ב-ATF4 ולכן גם ב-ASNS, בעוד בגידולים שטופלו בשתי התרופות העלייה הזו נמנעה והגידול בעצם נכנע.”

“התוצאות הוצגו לאונקולוגים שמובילים מחקרים קליניים בארה”ב. למלנומה יש כבר לא מעט קווי טיפול יעילים והם מוותרים על התרופה החדשה כרגע. לסרטן הלבלב עוד אין שום פתרון ולכן אנו מתחילים להשיג מימון, לנסח IRBs, ולהתחיל בניסוי קליני במחצית הראשונה של שנת 2020 במרכז הרפואי OHSU בפורטלנד, אורגון.” מסכם ד”ר הסניס.

למאמר המדעי

https://www.nature.com/articles/s41556-019-0415-1