שלושה חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית בין-דורית – שלא דרך שינויים ברצף ה-DNA

מעבדתו של פרופ’ עודד רכבי גילתה בעבר שתולעים מורישות לצאצאיהן מולקולות מסוג רנ”א קטנות אשר מכילות מידע לגבי סביבת ההורים, כמו מצב תזונתי, הידבקות בנגיפים ואפילו הפעילות מוחית של ההורים, ובכך תורמות להישרדות הדורות הבאים. במחקרם הנוכחי, פרופ’ רכבי וצוותו ניסו להבין האם ישנם חוקים להורשה אפיגנטית של רנ”א קטנים לאורך הדורות או שמדובר בהורשה פאסיבית ואקראית

חוקרים מאוניברסיטת תל אביב חשפו שלושה חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית, כלומר הורשה שלא דרך שינויים ברצף הדנ”א, לאורך הדורות. את המחקר, שהתפרסם בכתב העת היוקרתי Cell, הובילו פרופ’ עודד רכבי ותלמידתו ד”ר לאה חורי-זאבי מהמחלקה לנוירוביולוגיה בפקולטה למדעי החיים ובית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב.

רוב החוויות שנצבור במהלך החיים לא יועברו לצאצאים שלנו. כך לדוגמא, אימון שלנו בחדר הכושר היום לא יגרום לילדינו להיות חזקים יותר. עם זאת, בשנים האחרונות מחקרים בתולעים על הורשה אפיגנטית מאתגרים את התפיסה שלנו לגבי גבולות התורשה והאבולוציה, ומראים שיש תכונות נרכשות שכן עוברות בתורשה. פרופ’ רכבי מסביר כי הורשה אפיגנטית של תגובות סביבתיות היא הורשה שמתרחשת בנפרד משינויים ברצפי הדנ”א, על ידי מולקולות מורשות אחרות. לדבריו, באורגניזמים רבים בתגובה לשינוי בסביבה, למשל מצב עקה (Stress), מולקולות רנ”א קטנות (small RNA) “משתיקות” או חוסמות את ביטויים של גנים מסוימים. מחקרים שנערכו בשנים האחרונות בעזרת תולעים ממין C.elegans, חיות מודל חשובות ונפוצות מאוד, הראו שמולקולות רנ”א קטנות יכולות לעבור גם לדורות הבאים וכך להעביר תכונות מדור לדור.

מעבדתו של פרופ’ רכבי גילתה בעבר שתולעים מורישות לצאצאיהן מולקולות מסוג רנ”א קטנות אשר מכילות מידע לגבי סביבת ההורים, כמו מצב תזונתי, הידבקות בנגיפים ואפילו הפעילות מוחית של ההורים, ובכך תורמות להישרדות הדורות הבאים. במחקרם הנוכחי, פרופ’ רכבי וצוותו ניסו להבין האם ישנם חוקים להורשה אפיגנטית של רנ”א קטנים לאורך הדורות או שמדובר בהורשה פאסיבית ואקראית.

לדברי פרופ’ רכבי, “חיית המודל המועדפת למחקר אפיגנטי בין-דורי היא C.elegans כי זמן הדור של התולעים האלו הוא שלושה וחצי ימים, כך שאפשר לחקור הרבה דורות בזמן קצר, וכל תולעת כזאת מולידה מאות צאצאים – מה שמקנה עוצמה סטטיסטית. אפשר לשלוט בצורה מושלמת בחשיפה הסביבתית ובנוסף, התולעת מפרה את עצמה, ולכן גם ההבדלים הגנטיים (בדנ״א) מנוטרלים כמעט לחלוטין.

ד”ר חורי-זאבי מציינת שמעבדות רבות הבחינו בכך שהורשה אפיגנטית של רנ”א קטנים נמשכת ברוב התולעים באוכלוסייה כשלושה עד חמישה דורות. לדבריה, במחקר קודם שנערך במעבדתם חשפו החוקרים את המנגנון ששולט במשך ההורשה, ולמעשה הוכיחו שההורשה הזו היא תהליך מבוקר. אלא שגם לאחר חשיפה זו, נותרה השאלה מדוע חלק מהתולעים יורשות את התגובות המורשות בצורה חזקה, בעוד שאחרות לא ירשו את האפקט האפיגנטי כלל, וזאת על אף שכל הצאצאים כמעט זהים מבחינה גנטית. “למרות שההורשה החלקית הזאת הייתה ידועה, אופן החלוקה של החומר האפיגנטי באוכלוסיית הצאצאים נשאר מסתורי לחלוטין. אנחנו רצינו לדעת אם יש איזשהו דפוס הורשה, שמסביר ומנבא מי יירש את התכונות האפיגנטיות – ולכמה זמן”, היא מוסיפה.

לצורך הניסוי השתמשו החוקרים בתולעת מהונדסת גנטית, אשר נושאת גן שמייצר חלבון פלואורסצנטי וגורם לתולעת לזהור תחת אור פלואורסצנטי. החוקרים הפעילו תגובת השתקה מורשת על ידי רנ”א קטנים כנגד הגן הפלואורסצנטי ובחנו אילו צאצאים ירשו את תגובת ההשתקה והפסיקו לזהור, ואילו צאצאים “שכחו” את התגובה ההורית וחזרו לבטא את הגן לאחר מספר דורות. על התהליך הזה חזרה ד”ר חורי-זאבי שוב ושוב, בניסיון להבין את החוקיות שמאחורי האפקט האפיגנטי.

“לאה בדקה עשרות שושלות של תולעים ובסך הכול יותר מ-20,000 תולעים בודדות”, מספר פרופ’ רכבי, “אבל החלק המאתגר באמת בעבודה היה הפענוח של דפוסי ההורשה השונים, וההבנה מה עומד מאחוריהם”. בסופו של דבר ותוך העמקה במנגנון ההורשה גילו החוקרים שלושה חוקים שבעזרתם ניתן להסביר ואפילו לחזות מי ירש את המידע האפיגנטי:

• החוק הראשון: ההורשה אחידה בין תולעים שהגיעו מאותה אמא, כלומר מאותה שושלת. החוקרים הופתעו לגלות שההבדלים בהורשה שנצפו עד כה במחקרים קודמים למעשה ‘מוסכו’ על ידי בחינה של אוכלוסיות של תולעים במקום בחינה של שושלות מובחנות.
• החוק השני: ההורשה שונה מאוד בין תולעים שמגיעות מאימהות שונות, למרות שלכאורה גם האימהות אמורות להיות זהות ביניהן, כי התולעת מפרה את עצמה. החוקרים אפיינו את המנגנון שמייצר את ההבדל בין אימהות זהות גנטית, ומצאו שהבדלים בין צאצאים שונים נובעים מ’מצבים פנימיים’ שונים שאימהות שונות – אך זהות גנטית – מאמצות באקראי. למעשה, המצב הפנימי של האמא, מידת הפעילות של מנגנון ההורשה אצל כל אחת ואחת, הוא שקובע את משך ההורשה ומכאן גם את גורל הדורות הבאים.
• החוק השלישי: החוקרים מצאו שככל שהורשה האפיגנטית נמשכת דורות רבים יותר בשושלת מסוימת, כך גדל הסיכוי שההורשה תמשיך גם לדור הבא – “במעין מומנטום בין-דורי, כמו ‘חוק היד החמה’ בכדורסל”.

לדברי פרופ’ רכבי, עוד לא ידוע אם הורשה אפיגנטית בין דורית מתקיימת גם בקרב בני אדם: ״אנחנו מקווים שהמנגנון שגילינו קיים גם באורגניזמים אחרים, אבל נצטרך לחכות בסבלנות. צריך לזכור שגם המחקר הגנטי התחיל ממחקריו של הנזיר גרגור מנדל באפונה – והיום אנחנו משתמשים בחוקים של מנדל כדי לנבא אם לילדינו יהיה שיער חלק או מתולתל”.

“הרעיון של תכונות נרכשות שעוברות בירושה הוא רעיון עתיק כשם שהוא שערורייתי, עוד לפני דארוין ולאמארק, היוונים התווכחו עליו, והוא אינו עולה בקנה אחד עם ההורשה הגנטית על פי דנ”א“, מוסיף פרופ’ רכבי. “התולעים שינו את הכללים בכך שהן הראו לנו שישנה הורשה מחוץ לרצף הגנטי, הורשה של רנ״א קטנים, שבעזרתה ההורים מכינים את הצאצאים לקשיים שאליהם נחשפו. ממחקר למחקר אנחנו שופכים אור על המנגנונים המולקולרים ועל הדינמיקה המסתורית של ההורשה האפיגנטית, והמחקר הנוכחי מספק חוקים ו- “סדר בכאוס””.

למאמר המדעי

עוד בנושא באתר הידען:

• פוענח מנגנון שמאפשר הורשת פעילות מוחית מדור לדור – שלא דרך ה-DNA
• זרקור: אפיגנטיקה – תורשה לא רק בגנים / דורית פרנס
• האבולוציה שבתוך האבולוציה

החוקרים חשפו: שלושה חוקים שמכתיבים הורשה אפיגנטית בין-דורית – שלא דרך שינוייםברצף ה-DNA