ערוץ סכנה לא צפוי בתוך גלגל העין

ייתכן שהתרופות הניסיוניות ל”הרעבת” גידולים סרטניים אינן מביאות בחשבון מנגנון נוסף ליצירת כלי דם המשמשים את הגידולים

מאת אורי ניצן

תצלום: ליאור מזרחי
פרופ' יעקב פאר ומטופל. שותף לגילוי החלבון המעורר יצירת כלי דם בגידולים תוך-עיניים בעשור האחרון הולכת ומתגבשת אסטרטגיה חדשה לריפוי גידולים סרטניים. כל גידול זקוק לחמצן ולמזון, בדיוק כמו רקמות בריאות, ובשלבים מוקדמים הוא מקבל את אותו מכלי דם בסביבתו הקרובה. צריכת החמצן של הגידול עולה ביחס ישר לנפח שלו, ומשלב מסוים הגוש הממאיר כבר נזקק לכלי דם משלו. פיתוח היכולת לדכא, ולחלופין לעודד, ייצור של כלי דם נהפכה ליעד מחקר מרכזי בביולוגיה, בתקווה שתימצא דרך להרעיב גידולים ממאירים וכך לעצור את התפשטותם.

תהליך ייצור כלי הדם מכונה אנגיוגנזה, וחוקרים רבים כבר זיהו כמה מהחלבונים החשובים המעורבים בתהליך זה. החלבון VEGF הוא אחד השחקנים הראשיים בתהליך האנגיוגנזה, ואתר הפעולה העיקרי שלו הם תאי האנדותל המצפים את דופן כלי הדם. ככל הנראה, קשירה של VEGF לקולטנים על תאי האנדותל משרה שרשרת של תגובות תוך-תאיות, שיגשוג של התאים והתפתחות מואצת של כלי דם חדשים.

חברות תרופות וחוקרי אנגיוגנזה רבים סבורים שפגיעה מדויקת בתאי האנדותל היא המפתח להשמדת גידולים: פגיעה בתאי האנדותל תהרוס את כלי הדם המספקים חמצן לגידול, תמנע פיזור גרורתי ובסופו של דבר תרעיב למוות את הגידול. לפיכך, תרופות ניסיוניות מכוונות לקולטנים על תאי אנדותל או לחלבונים כמו VEGF הנקשרים לאותם קולטנים. התרופות החדשות מעוררות ציפיות גדולות בקרב המדענים והחולים. חולי סרטן כבר מקבלים את התרופות במסגרת ניסויים קליניים, אך יעילותן טרם הוכחה.

פרופ' יעקב פאר, מנהל מחלקת עיניים בבית החולים הדסה עין כרם, חוקר ומטפל בגידולים בעיניים, וכל שנה מגיעים אליו כמה עשרות חולים הסובלים מ”מלנומה של הענביה”. הענביה (Uvea) ממוקמת בתוך גלגל העין, בין הלובן לרשתית, ותפקידה העיקרי הוא לספק דם לרשתית.

“מקובל לחשוב שדפנות כלי הדם מצופים אך ורק בתאי אנדותל”, אומר פאר, “אך במהלך אפיון כלי הדם של גידול המלנומה הופתענו לגלות שתאי הגידול מייצרים תעלות להובלת דם גם ללא מעורבות של תאי אנדותל”. לתגלית זו יש השלכות משמעותיות על תאי המטרה הפוטנציאליים של תרופות המעכבות אנגיוגנזה. תרופות אלה מתבייתות על תאי אנדותל, ויעילותן תפחת בגידולים שבהם תאים ממאירים משתלבים בדופן תעלות הדם ומתפקדים כמו האנדותל. “חוקרים רבים מתקשים לקבל את הממצאים שלנו”, אומר פאר, “מכיוון שהאפשרות שתאי המלנומה מסוגלים לתפקד כמו תאי אנדותל ולייצר ערוצים להובלת דם היא חריגה מהפרדיגמה המקובלת בחקר האנגיוגנזה”. מידת הכלליות של התופעה עדיין לא ברורה, והמחלוקת מתחדדת על רקע העובדה שבגידולים אחרים לא התגלו ממצאים דומים.

ההתעניינות בהתפתחות כלי דם של גידולים הובילה את פאר גם לזיהוי של חלבונים המעורבים באנגיוגנזה תוך-עינית. צמיחה צפופה של כלי דם מתלווה למחלות תוך-עיניות רבות. בכל המחלות הללו רקמת הרשתית סובלת מחוסר חמצן, ויצירת כלי הדם המוגברת נתפסת כתגובה טבעית למחסור זה. החלבון האחראי לאנגיוגנזה התוך-עינית, שזהותו לא היתה ידועה במשך זמן רב, כונה פקטור .X פרופ' אלי קשת מהאוניברסיטה העברית חקר ואפיין את החלבון .VEGF קשת הראה, בין היתר, שייצור ה-VEGF בתאים בתרבית מתגבר בתגובה לחוסר חמצן ופוחת במצבים של עודף חמצן. בעבודה משותפת הצליחו פרופ' פאר ופרופ' קשת להראות שפקטור ,X המשרה אנגיוגנזה תוך עינית, זהה לחלבון .VEGF

בהמשך נחקרו מחלות עיניות אחרות המתאפיינות בחוסר אספקת חמצן לרשתית ובאנגיוגנזה צפופה בתוך העין. ביטוי יתר של VEGF נמצא במחלות שכיחות כמו סוכרת עינית, חסימת ורידים ברשתית ומחלת הרשתית בפגים. חשיפת זהותו של פקטור X התפרסמה לראשונה ב-1995 בכתב העת “Investigations . “Laboratory

“מלנומה של הענביה”, שבעת המחקר עליה גילו פאר ושותפיו כי התאים הסרטניים מתפקדים כמו תאי האנדותל, היא גידול נדיר, וגם בין הרופאים היא בלתי מוכרת. “המקור לגידול הממאיר הוא תא המלנוציט. בעין בריאה המלנוציטים בולעים אור מיותר שחודר לעין”, אומר פרופ' פאר. “המעבר לממאירות הוא תוצאה של רצף מוטציות בחומר התורשתי של תא בודד.
המלנוציט הפגום מתחלק באופן בלתי מבוקר, הגוש סרטני מתהווה, ובסופו של דבר גם נשלחות הגרורות הממאירות”.

כיום מקובל לטפל ב”מלנומה של הענביה” באמצעות חומרים רדיואקטיוויים, אך חולים רבים מגיעים לרופא באיחור. אבחון הגידול מתבצע אחרי שנשלחו גרורות לכבד, ולרופאים כבר אין אפשרות לעזור לחולים. הגרורות נשלחות למערכת הדם הכללית דרך כלי הדם הייחודיים של הגידול, ומשם הן נסחפות לכבד. ניתן יהיה לטפל בפיזור גרורתי באמצעות התרופות האנטי-אנגיוגניות הניסיוניות, שאמורות לפגוע בכלי הדם של הגידול; אך פרופ' פאר ושותפיו משוכנעים, שבמקרה של ה”מלנומה של הענביה” כלי הדם של הגידול לא יגיבו לתרופות המכוונות רק כנגד תאי האנדותל.

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~304275799~~~140&SiteName=hayadan