עכשיו ברור מי מפעיל את המתג

מחקר חדש בודק כיצד גורמים תאי דלקת לתהליכים קדם סרטניים בתאים הסמוכים להם. יישומו עשוי לסייע למניעת הגידולים

מרית סלוין

קישור ישיר לדף זה: https://www.hayadan.org.il/memet270804.html

חוקרי מחלות הסרטן חוזרים לתיאוריה שנזנחה במשך שנים רבות. לפני כ-150 שנה טען הפתולוג רודולף וירכוב, שהסתמך על ממצאים פתולוגיים שאיבחן, כי דלקת כרונית גורמת לסרטן. כיום מרבית החוקרים העוסקים בתחום סבורים שאכן קיים קשר כזה. לדוגמה, רוב מקרי סרטן הכבד מתפתחים בעקבות דלקת כרונית של הכבד, הנגרמת על רקע זיהום בנגיף ההפטיטיס (צהבת זיהומית של כבד). גם דלקות כרוניות של הקיבה והמעי הגס מובילות לעתים להתפתחות גידולים ממאירים. מעריכים כי כ-20% מכלל מקרי הסרטן מתפתחים בעקבות דלקת כרונית.

חוקרים ניסו להבין כיצד תהליכים דלקתיים גורמים לסרטן. צוות חוקרים מהאוניברסיטה העברית ומהמרכז הרפואי הדסה עין-כרם גילה את הגורם האחראי לקשר זה. ממצאי מחקרם התפרסמו אתמול במהדורה המקוונת של השבועון “Nature”, לקראת פרסומם בעתיד במהדורה הרגילה.

דלקת היא תגובתו הנורמלית של הגוף למצבי סכנה – פלישת גורם זר, זיהום בחומרים כימיים, פגיעת רעלים, ועוד. בכל המצבים האלה מתגייסים תאי הדלקת לחיסול הגורם הפוגע. ברוב המקרים התהליך הדלקתי מוגבל ומסתיים עם הריפוי, אך לעתים הוא יוצא מכלל שליטה ונהפך לכרוני. במקרים אלה גדולה הסכנה להתפתחות גידולים סרטניים.

באזורים הנגועים בדלקת הכרונית תאי הדלקת נמצאים בסמיכות לתאי אפיתל (תאי חיפוי). קרבה זו גורמת להיווצרות תהליכים בתאי האפיתל שאינם קורים במצב נורמלי. במצב תקין תאי האפיתל (כמו מרבית תאי הגוף) עוברים מחזורי חיים של חלוקה ושגשוג מצד אחד ומוות מצד אחר, וכך נשמר מספרם הקבוע בגוף.

אבל בתאים הסמוכים לתאי הדלקת מופר המאזן – מספר התאים המתחלקים עולה על מספר התאים המתים. התאים העודפים הולכים ומצטברים, מצב המכונה “קדם ממאיר”. התהליך מלווה במוטציות, הפוגעות במנגנוני הבקרה הטבעיים הקיימים בכל תא, שתפקידם להגן מפני היווצרות גידולים ממאירים. הופעת עוד ועוד מוטציות יוצרת גידול סרטני מפותח.

עקב הקרבה והמגע בין תאי הדלקת לתאי האפיתל העלו חברי הצוות את ההשערה, שתאי הדלקת מעבירים אות מיוחד לתאי האפיתל – הגורם לשינויים בתוכם והופך אותם למועדים לפתח סרטן. “על מנת לזהות את השינוי, חיפשנו מועמד מתאים”, מספר פרופ' ינון בן-נריה ממרכז לאוטנברג בבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית, שעשה את המחקר יחד עם ד”ר אלי פיקרסקי מהמחלקה לפתולוגיה במרכז הרפואי הדסה עין-כרם וצוות חוקרים.

הבחירה נפלה על החלבון NF-kB (קאפה NF-B), שהתגלה לפני כ-20 שנה על ידי חתן פרס נובל דייוויד בולטימור והתברר כי הוא גורם בקרה מרכזי בתא החי. החלבון הוא למעשה מתג בתא. הוא עובר למצב פעיל (on) בגרעין התא, כשהוא מקבל אותות מתוך התא. כאשר חיידק אלים תוקף את התא, מופעלת מיד שרשרת אותות המעבירה את המידע על התקיפה לגרעין התא, שם ניתנת פקודה להפעלת גנים המייצרים חלבונים שנלחמים בחיידק – למשל נוגדנים. NF-kB נמצא בגרעין בצומת מרכזי, המנקז אותות רבים הבאים מחוץ לתא ומתוכו.

“אנחנו יודעים ש-NF-kB הוא הגורם המרכזי המפעיל תגובות של מערכת החיסון ולעתים הוא מופעל, מסיבה לא ידועה, בסוגי סרטן מסוימים. עם זאת, לא היה ברור אם הפעלתו היא הגורם לתהליך הסרטני או תוצאה שלו”, אומר פיקרסקי. “הידע שאספנו הוביל להנחה שבהסתברות גבוהה יחסית, NF-kB עשוי להיות המועמד העובר למצב on בתאי האפיתל, בעקבות המגע עם תאי הדלקת וייתכן שהוא אחראי על המנגנון המשנה את שיווי המשקל בין השגשוג לתמותה של תאי האפיתל”.

כדי לבחון את השערתם, החוקרים יצרו זן של עכברים מהונדסים גנטית, שבהם מכובה המתג NF-kB. במצב זה הדלקת נמשכת, החיכוך בין התאים מתמיד, אבל המתג אינו מפעיל גנים, מסביר פיקרסקי. “התוצאות הראו שהצלחנו להגיע לשיווי משקל מחודש בין שגשוג תאי האפיתל לתמותה שלהם. בעכברים שבהם כיבינו את המתג, תמותת תאי האפיתל גברה ורובם לא פיתחו גידולים”.

השאלה הבאה שלפניה עמדו החוקרים היתה מי מפעיל את המתג. “הנתונים הובילו אותנו לחלבון TNF אלפא, שמשתחרר בעקבות דלקת ומעביר מסרים בין תאים. החומר מוכר ונוגדנים שמנטרלים אותו משמשים בטיפול שוטף במחלות דלקתיות שונות”, אומר בן-נריה. “כדי לבדוק אם הוא אכן מפעיל את NF-kB, הזרקנו לעכברים הסובלים מדלקת כבד כרונית נוגדן שמנטרל את TNF אלפא. כך יצרנו מצב שהדלקת נותרה בעינה, ונותר רק לבדוק אם המתג הופעל או לא”. התברר שהמתג לא הופעל וכתוצאה מכך התאים הקדם סרטניים שהחלו להיווצר מתו בזה אחר זה. “זו היתה פגיעה בול”, אומר בן-נריה, “עכשיו אנחנו יודעים מי הגורם האחראי להתפתחות הסרטן במחלת ההפטיטיס ומי מפעיל אותו”.

לגילוי עשויות להיות השלכות רפואיות יישומיות. “כיום אצל חולים רבים אין כל דרך למנוע דלקת כרונית ולא ידועה כל דרך למניעת התהליך הסרטני”, אומר פיקרסקי. “בעקבות הממצאים שלנו, אנחנו חושבים שאפשר להחזיר את התהליך לאחור בשלב מוקדם שבו תאי האפיתל נמצאים עדיין במצב קדם סרטני. בשלב הזה אפשר להתערב באמצעות תרופות המבוססות על נוגדנים נגד החלבון TNF אלפא, שיחסמו את פעילותו וכך יחזירו את -kB NF למצב off. טיפול בחומרים שחוסמים את TNF אלפא יגרום לכך שכל פעם שהתא הקדם סרטני ירים את ראשו, נכרות אותו ונייצר מצב שהגידול יישאר במצבו הראשוני, שאינו מזיק”.

החוקרים מדגישים כי התוצאות שהושגו בעכברים אמנם מעודדות, אך יש לבצע ניסויים נוספים בעכברים לצורך אישורן. כדי ליישם את הטיפול בבני אדם יידרשו ניסויים קליניים מבוקרים. המחקר, שארך ארבע שנים ועלותו 400 אלף דולר, נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע ועל ידי קרן פרטית המיועדת לקידום המחקר בטיפול בסרטן הערמונית.

ידען העוסק בחקר הסרטן

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~935021620~~~178&SiteName=hayadan