מרית סלוין, הארץ, חדשות וואלה!
גן הולך, גן בא
קישור ישיר לדף זה: https://www.hayadan.org.il/genetherapy251204.html
בתחילת שנות ה-90 פיתחו מדענים שיטה שאיפשרה להם לברר תפקודים של גנים בודדים. הם לקחו עכברים, סילקו מהחומר הגנטי שלהם את הגן שרצו לבדוק את תפקודו ובדקו במה שונים העכברים האלה מעכברים בעלי הגן. עכברים כאלה, המכונים עכברי “knockout”, משמשים כלי חשוב לבדיקת תפקוד גנים.
אבל תוך כדי השימוש בשיטת ה-knockout התגלו דברים מוזרים. במקרים רבים ראו חוקרים שלאחר סילוק הגן דבר לא השתנה, כאילו שהגן כלל לא סולק. ויותר מכך, התברר שהתופעה הזאת מופיעה דווקא בגנים החשובים – ככל שהגן חיוני יותר, כך לעתים קרובות יותר סילוקו לא גורם כל בעיה. הסבר אפשרי לתופעה המוזרה היה שגן אחר מחליף את הגן שסולק וממלא את תפקידיו. התופעה זכתה לכינוי “גודש מולקולרי” (Molecular redundancy).
תיאוריית “הגודש המולקולרי” נשענה על תצפית אחרת שנעשתה באותה תקופה: מדענים שמו לב שגנים שונים בתא משכפלים את עצמם. הם הסבירו זאת בכך שהגנים העודפים נותנים גיבוי לגנים המקוריים במקרה שאלה ניזוקים.
ואולם רעיון הגיבוי של הגנים המשוכפלים לא צבר תאוצה. עותקים של גנים זהים לא יכולים לשרוד לאורך זמן במהלך האבולוציה – אין טעם בקיום שני גנים המבצעים בדיוק אותו תפקיד, ואחד מהם מן הסתם יסולק. לעומת זאת, גנים זהים שרכשו במהלך האבולוציה תפקיד נוסף שחשוב לאורגניזם, נשמרים. מי שמגבה את הגנים שסולקו, כך הסבירו את התופעה, הם גנים בעלי מבנה דומה לגן ששוכפל, שרכשו תפקיד חיוני נוסף.
עם זאת קיימת גם אפשרות אחרת. ייתכן שהגנים המגבים שונים לחלוטין מהגנים המסולקים, אלא שבמקרה יש להם כמה תפקידים משותפים, ולכן הם מסוגלים למלא את מקומם במקרה שאלו נפגעים. ממצאים המחזקים את הרעיון הזה התגלו באחרונה על ידי קבוצת חוקרים מבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית והדסה בראשות הפרופ' דוד נאור.
נאור, ממרכז לאוטנברג לאימונולוגיה, חוקר חלבון בשם CD44, המסייע לתאים לנוע ממקום למקום. הוא מאפשר לתאי מערכת החיסון להגיע לפולשים זרים שחדרו לגוף ולחסלם, לתאים המשקמים רקמה פצועה להגיע לאזור הפגוע, ולתאי העובר לנדוד למיקומם הסופי. ואולם לרוע המזל מולקולת החלבון CD44 גם מסייעות לתאי דלקת הרסניים להגיע, במצבים של מחלות אוטואימוניות (שבהן הגוף מגיב נגד מרכיביו), אל אתרים חיוניים בגוף ולפגוע בהם, ואף מסייעת לתאי סרטן לנוע מהגידול המקורי לרקמות שונות וליצור בהן גרורות.
בעבר הראו נאור ועמיתיו שנוגדנים ל-CD44 שמוזרקים לעכברים מצליחים למנוע ואף לרפא סוכרת נעורים ודלקת פרקים שגרונית – שתי מחלות אוטואימוניות. “חשבנו שאם נוגדנים ל-CD44 מצליחים למנוע את התקדמות המחלות האלה, אולי CD44 ממלא תפקיד בהתפתחותן”, אומר נאור. בכדי לבדוק זאת סילקו נאור ותלמידיו, בהם שלמה נדבצקי ונטלי אסייג, את הגן שמקודד את החלבון CD44 בעכברי ניסוי שהושרתה בהם דלקת פרקים שגרונית, ובדקו אם העכברים האלה יפתחו את המחלה. “אם ההשערה שלנו נכונה, ציפינו שעכברי ה-knockout לא יפתחו מחלה. אם אין קשר בין CD44 והתפתחות אחת משתי המחלות, הרי העכברים האלה אמורים לפתח את המחלות בדומה לעכברי ביקורת שלא פגענו בגן שלהם”, מסביר נאור.
להפתעתם, אף אחת מההשערות לא התאמתה, ובפועל עכברי ה-knockout פיתחו מחלה הרבה יותר מואצת וסוערת מעכברים שלא סולק מהם הגן. “הבנו שיש לנו עסק עם מצב של גודש מולקולרי”, אומר נאור. “יש כנראה גן אחר שמחליף את הגן המקודד את CD44, ומסוגל לגרום למחלה חמורה יותר”. החוקרים החליטו לחפש את הגן המחליף. “ניסינו לחפש את הגן על פי תכונות המייחדות את CD44”, אומר נאור, “ידענו שחלבון CD44 צריך להתקשר למרכיב מסוים בדופן כלי הדם כדי לשנע את התאים, לצאת מכלי הדם ולחדור לרקמה. וכך, מתוך כל החלבונים הידועים חיפשנו כאלה שמתקשרים לאותו המרכיב בדופן כלי הדם ומסוגלים לשנע תאים”.
הבדיקה העלתה שאכן קיים חלבון כזה ושמו RHAMM. החוקרים, שחיפשו מידע על מהות החלבון, גילו שחוקרת קנדית בשם אווה טרלי גילתה אותו וחשפה את מבנהו. “התברר לנו, על פי רצף מרכיבי החלבון, שהיא שונה לחלוטין מ-CD44”, אומר נאור. “טלפנתי לאווה ויידעתי אותה שהחלבון שלה מגבה ככל הנראה את CD44 ובכדי לבדוק זאת אנו זקוקים לנוגדנים כנגד החלבון, המצויים בידיה. והנה, כשהזרקנו את הנוגדנים לעכברים מחוסרי CD44, מנענו את הופעת המחלה. הנוגדנים שיתקו את פעולת RHAMM, שגיבה את CD44, וזו היתה ההוכחה של-CD44 יש גן מגבה ששונה ממנו לחלוטין, אך מסוגל לגבות אותו בזכות שתי תכונות בסיסיות המשותפות לשניהם”.
ממצאי הקבוצה התפרסמו בשבוע שעבר במהדורה האלקטרונית של כתב העת “PNAS”, ויופיעו במהדורה המודפסת ב-28 בדצמבר.
לגילוי של נאור וקבוצתו יש גם חשיבות מעשית. “מתוך הניסויים שלנו ושל אחרים ראינו שבתהליכי דלקת או סרטן, טיפול בנוגדנים נגד CD44 לא תמיד עוזר. עכשיו יש חלבון מטרה נוסף – ואפשר לנסות לטפל בנוגדנים נגד החלבון המגבה RHAMM. ייתכן ויש חולים שאצלם החלבון CD44 לא מתפקד כראוי ואז נכנס RHAMM לפעולה, והוא משנע את תאי הסרטן לרקמות ליצירת הגרורות, או את תאי הדלקת ליצירת המפגע האוטואימוני. במקרה כזה נוגדנים נגד RHAMM עשויים לסייע בדיכוי המחלה”, אמר נאור.
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~38808307~~~25&SiteName=hayadan
