מדענים מנסים לפתח נוגדנים לקולטן הגורם למחלת הסרטן

מחקרים: רמות גבוהות של ההורמון ,IGFמכפילות את הסיכוי לחלות בסרטן

מאת אורי ניצן
תצלום: אריאל שליט
פרופ' חיים ורנר. “חשיפת המנגנון המדכא ביטוי מוגבר של קולטני IGF בתא הנורמלי תאפשר להגדיר את מעורבות הקולטן בתהליך הממאיר”

גידולים סרטניים מתגלים לרוב בשלב שבו הם כבר התפתחו לגושים של תאים ממאירים. מקורם של התאים הללו בתא-אב יחיד שמערכות בקרת החלוקה שלו נפגמו. חלבונים רבים מתזמנים ומוציאים לפועל את חלוקת התא בעיתוי המתאים, וחלקם מבטיחים שלא יתבצעו חלוקות טרם זמנן. מוטציות אקראיות בחומר התורשתי עלולות לפגוע בגנים המקודדים את
חלבוני הבקרה הללו, וכתוצאה מכך התא מתחיל לייצר חלבונים פגומים שאינם ממלאים את המוטל עליהם. כתוצאה מכך התא מתחלק במהירות עד להתגבשות הגוש הסרטני.

רבים מהחלבונים ההורמונליים מעורבים גם כן בהתפתחות תהליכים ממאירים. חלבונים אלה מופרשים על ידי בלוטות שונות למחזור הדם, ופועלים בגוף על תאי מטרה מרוחקים. ההורמון IGF(growth factor Insulin-like) מוכר לקהילה המדעית בעיקר הודות למעורבותו בתהליך הגדילה. הורמון הגדילה (Growth hormone) מופרש לדם מבלוטת יותרת המוח, נקשר לקולטנים ספציפיים על פני תאי
הכבד וגורם להם לייצר .IGF תאי הכבד מפרישים את ההורמון IGF לדם, והוא נקשר לקולטני IGF על פני תאי העצם ומשרה גדילה והתגרמות של העצמות בנער המתבגר.

בנוסף למעורבותם בתהליכי גדילה נורמליים, רמות גבוהות של IGF בדם מקושרות לסיכוי מוגבר לחלות בסוגים מסוימים של סרטן. שני מחקרים רחבי היקף שנערכו בסוף שנות ה-90 בארה”ב הוכיחו שרמות גבוהות של IGF בדם הגדילו פי 2.4 את הסיכוי של גבר לחלות בסרטן הערמונית, ופי 4.6 את הסיכוי של אשה לחלות בסרטן השד.

בעשור האחרון התברר שכמעט בכל רקמות הגוף ישנם תאים שעל פני הקרום שלהם יש ריכוז נמוך של קולטני .IGF קישור ההורמון לקולטן גורם לחלוקת התא. בתאים ממאירים, התבטאות הקולטנים גבוהה בהרבה מזו שבתאים
הנורמליים. הם מגיבים בצורה נמרצת להורמון הנמצא בזרם הדם, ומתחלקים בקצב מואץ. בניסיונות מעבדתיים הוכח שתאים חסרי קולטני IGF לא מסוגלים להיהפך לממאירים, גם לאחר חשיפה לגורמים מסרטנים שונים. רק לאחר החדרת הגן לקולטני IGF לתאים הפכו תאים אלה לממאירים, ומכך הוסק שלקולטנים תפקיד מרכזי בתהליך ההתמרה הסרטנית.

פרופ' חיים ורנר, מהחוג לביוכימיה קלינית בפקולטה לרפואה באוניברסיטת תל אביב, חוקר את הקולטן IGF ואת המעורבות שלו בהתפתחות גידולים ממאירים. “חשיפת המנגנון המדכא ביטוי מוגבר של קולטני IGF בתא הנורמלי”, אומר ורנר, “תאפשר להגדיר את מעורבות הקולטן בתהליך הממאיר”.

מה, אם כן, מונע מכל התאים הנורמליים לבטא רמות גבוהות של הקולטן ולעבור התמרה סרטנית?

ורנר התמקד בחלבון בקרה מוכר בשם p53 .p53 שומר על שלמות החומר התורשתי ומונע מתאים ליהפך לממאירים. הוא חש בנזק (מוטציות) הנגרם לחומר התורשתי ומעכב את חלוקת התא עד לתיקון הנזק. תא שניזוק באופן בלתי הפיך “מתאבד” במנגנון שמתווך גם הוא על ידי ,p53 ובלבד שלא ייהפך לתא ממאיר.

פרופ' ורנר חשף תפקיד אנטי-סרטני נוסף של – p53 דיכוי ביטויו של הגן המקודד לקולטני .IGF מוטציות בגן ל- p53(המאפיינות סוגים רבים של סרטן) גורמות בין השאר לייצור מוגבר של הקולטן בתאים המותמרים, המלווה בקשירת רמות גבוהות של ,IGF חלוקת תאים בלתי מבוקרת, ולהתפתחות גידול סרטני.

מאז כבר הספיקה קבוצת המחקר של פרופ' ורנר לחשוף את תפקידו המרכזי של הקולטן בכמה סוגי סרטן. אצל ילדים ישנם גידולים המאופיינים על ידי מוטציה המכונה “טרנסלוקציה כרומוזומלית”. מאורע זה, הנגרם בחלק מהמקרים כתוצאה ממפגע סביבתי כמו קרינה או כימיקלים, גורם לשבירה של שני כרומוזומים ולאיחוי שגוי של השברים. האיחוי מבטל את פעולתם של שני הגנים המקוריים שממוקמים בנקודת השבירה, ויוצר גן חדש (fusion gene) שלרוב יש בו פעילות פרו-סרטנית. ורנר ותלמידי המחקר שלו מצאו שהגן החדש מתפקד כחלבון בקרה חולה, הגורם לביטוי מוגבר של קולטני IGF ולהתפתחות מחלה ממארת.

מחקרים נוספים הראו שגם סרטן השד הנפוץ (הוא מתפתח באחת מעשר נשים) קשור בביטוי מוגבר של הקולטן. מוטציה בגן BRCA1 שכיחה במשפחות אשכנזיות עם תחלואה גבוה של סרטן השד. ופרופ' ורנר מצא שהחלבון ,BRCA1 הנמצא בדרך כלל בגרעין התא ומתפקד כמעכב גידולים (בדומה ל-p53), מסוגל לדכא את הביטוי של הגן המקודד לקולטני .IGF”סוגים שונים של סרטן, ברקמות שלכאורה אין קשר ביניהן, מתבססים על מנגנונים מולקולריים בעלי דמיון רב”, אומר ורנר.

הקולטן ל-IGF כבר הוגדר על ידי חברות התרופות כמטרת מחקר מרכזית, וכיום מנסים לפתח נוגדנים וחומרים אחרים שינטרלו את פעילותו בתאים החולים. החוקרים מצפים ששיטות חדשניות אלה, בשילוב עם שיטות טיפול קונוונציונליות, יגבירו את הסיכוי לרפא סוגים שונים של סרטן שבהם מעורבים חלבוני IGF.

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~302818785~~~178&SiteName=hayadan