חוקר ישראלי גילה את “האזור החכם” בחלבונים המעורבים במחלות כמו סרטן וסוכרת. חסימתו של האזור עשויה לתרום לפיתוח תרופות למחלות אלה
05/06/2002
מאת מרית סלוין
העשרתו של הידע הביולוגי בעקבות פרויקט הגנום האנושי הביאה, בין היתר, לפיתוח מתוחכם יותר של תרופות. המבנה המדויק של אלפי חלבונים ידוע כעת, והוא מציב אתגרים חדשים: פיתוח של חומרים חדשים, המתבסס על הבנת מבנה החלבונים. התרופות של הדור הבא יפגעו ישירות במטרה בכך שיחסמו את פעילותם של חלבוני מפתח המשבשים את התהליכים הביוכימיים וגורמים בכך להתפתחות מחלות.
צעד חשוב בכיוון הזה נעשה באוניברסיטה העברית על ידי צוות חוקרים בראשות פרופ' שמואל בן ששון, מהמחלקה לרפואה ניסויית וחקר הסרטן. פרופ' בן ששון הצליח לאתר אזור ייחודי במולקולות חלבון המווסת תהליכי מפתח בתא. גילוייו מאפשרים פיתוח תרופות שיש להן פוטנציאל לטפל במגוון רחב של מחלות קשות – סרטן, סוכרת, תגובות דלקתיות חריפות ועוד.
עבודה זו זיכתה את בן ששון במקום הראשון בתחרות פרס קיי לפיתוחים חדשניים מטעם האוניברסיטה העברית, שיוענק לו היום.
“הכל התחיל במקרה, כשהייתי בשנת שבתון בארה”ב”, מספר בן ששון. “בדקתי פפטיד (מקטע חלבון) קצר באורך של ארבע חומצות אמינו, שעיכב חלוקה של תאים. חשדתי שהפפטיד שבדקתי מחקה במבנהו אתר פעיל של חלבון המשתתף בחלוקת התא, וכמו שקורה במקרים רבים של עיכוב תהליכים ביולוגיים שיערתי שהפפטיד מתחבר אל האתר הפעיל ומצליח לחסום את פעילותו של החלבון ולעכב בכך את החלוקה. כדי לדעת מיהו החלבון הזה חיפשתי חלבונים שמכילים את הרצף של אותו פפטיד קצר. התברר לי שחלבונים המכילים את הרצף הזה שייכים למשפחה גדולה של אנזימים הנקראים קינאזות החלבון (Kinases Protein) ומשתתפים בתהליכי העברת אותות בתא”.
כמעט כל תהליכי המפתח בתא מתווכים על ידי שרשרת של אותות המועברים מחלבון לחלבון. קינאזות החלבון משתתפות בהעברת האותות בכך שהן קושרות מולקולת זרחן לחלבון המטרה שלהן. השינוי הכימי הקטן גורם לחלבון המזורחן לעבור ממצב “כבוי” למצב פעיל, בדיוק כמו מתג חשמלי שנפתח ונסגר. במחלות סרטן מסוימות נוצר “קצר” בהעברת האותות, וכתוצאה מכך נוצר איתות מתמיד – כמו פעמון שנתפס ומצלצל כל הזמן. ההפעלה המתמידה של האותות גוררת בעקבותיה חלוקה בלתי מבוקרת של התא. איתות מוגבר קיים גם במחלות הקשורות במערכת החיסון, המוביל לתגובות דלקת קשות וממושכות.
בן ששון החליט לבדוק אם הפפטיד שבידו אכן מסוגל לעכב את קינאזות החלבון. הוא הוסיף לארבע חומצות האמינו הקיימות שלוש חומצות אמינו, וכשהוסיף את הפפטיד החדש, בן שבע חומצות האמינו, לתרבית תאים, עיכוב חלוקת התאים גדל פי אלף.
“יש בגוף האדם כאלף קינאזות חלבון שונות, וכולן בנויות על פי דגם קבוע פחות או יותר”, אומר בן ששון. “הן מכילות 300-200 חומצות אמינו, המבנה התלת-ממדי שלהן דומה להפליא והן מבצעות את אותה פעילות – זירחון חלבונים”. ניתוח מדוקדק של המבנה והתפקיד של האזור שממנו נגזר הפפטיד שבן ששון בדק הראה שמדובר באזור “האסטרטגי” של הקינאזה: באזור זה קיים שוני עקבי בין קינאזות חלבון שונות. “חשבתי שזהו ככל הנראה האתר שקובע את ייחודיות הקינאזה ואחראי לכך שחלבון מסוים בשרשרת יעבור זירחון על ידי קינאזה אחת ולא אחרת”, אומר בן ששון.
“אפשר להשוות זאת לכרטיסי אשראי של אנשים שונים”, הוא ממשיך. “כל כרטיסי האשראי דומים זה לזה בקווי המתאר החיצוניים שלהם, אבל בכולם יש אזור 'חכם' – הפס המגנטי – שבו נקבעת הייחודיות של בעל הכרטיס; ואם מישהו ירצה להונות את המערכת, הוא יתייחס רק לקטע הזה. כך גם בקינאזות. אם נדע איפה נקבעת הייחודיות הזאת, נוכל ליצור פפטידים קצרים שיחקו את מבנה האזור 'החכם' הזה ויעכבו את העברת האותות במצבי מחלה”.
לרשותו של בן ששון עמד מאגר נתונים שסיפק לו מאות מבנים של קינאזות חלבון שרצף חומצות האמינו שלהן ידוע. “סידרנו את הקינאזות בשורות, כמו חיילים, וחיפשנו בתוך הרצף הכללי אזור שהרצף בו שונה מקינאזה אחת לשנייה. זהו האזור האחראי על כך שכל קינאזה יכולה להתקשר רק לחלבון היעד שלה”, אומר בן ששון. הצוות גילה גם, כי בקינאזות חלבון הממלאות תפקידים דומים, בבעלי חיים שונים, רצף חומצות האמינו באזור הזה היה דומה, ואילו בקינאזות חלבון הממלאות תפקידים שונים באותו בעל חיים, הרצף היה שונה לחלוטין. “זה מה שהיינו מצפים מאזור שקובע את הייחודיות של קינאזות החלבון”, אומר בן ששון.
לאחר שעשה בדיקות נוספות כדי לוודא את הממצאים, אומר בן ששון, “הכל התחבר לי פתאום, וזה נתן לי את האומץ להכליל ולומר: 'זיהיתי את המיקום של קישור חלבון המטרה באתר הפעיל של משפחת קינאזות החלבון בכללותה”. הפוטנציאל היישומי של הממצאים היה ברור: חומרים שיחסמו את האתר הזה יוכלו לשמש בסיס לתרופות במקרים שבהם קינאזת החלבון מופעלת בצורה לא תקינה וגורמת למחלות. בן ששון רשם פטנט על ממצאיו וב-1997 הוקם סטארט-אפ בשיתוף חברת “יישום” של האוניברסיטה העברית. מתוך הסטארט-אפ הוקמה חברת “קריקס”, המפתחת מעכבים ייחודיים לקינאזות המעורבות במצבי מחלה.
מעכבים מסוג זה אמורים לפגוע באופן ייחודי בתהליכים המובילים להתפתחות סרטן ומחלות קשות אחרות. בן ששון וקבוצת המחקר שלו גילו כי אחת הקינאזות שבדקו מעורבת בהתפתחות סרטן הערמונית, וכי עיכוב שלה גורם לעיכוב הגידול. בחברה מפתחים חומרים שיחסמו את האתר הפעיל בקינאזה זו ובמגוון של קינאזות החלבון המעורבים במחלות אחרות.
את העבודה מתחילים אנשי ביו-אינפורמטיקה שמזהים את האזור הפעיל ומתכננים באמצעות המחשב מולקולות דומות שיכולות לחקות את האזור הזה. לאחר מכן אנשי המעבדה מסנתזים את המולקולות האלה ובודקים במבחנה ובתרביות רקמה אם הן מעכבות את פעילות התאים. אנשי המחשב מנתחים את התוצאות ומנסים להכין דור שני, משופר, של חומרים, עד לקבלת התוצאה הרצויה. כיום מצוי בידי “קריקס” חומר המעכב את התפתחות סרטן הערמונית. יעילותו נבדקה בעכברי מעבדה ובתרביות רקמה, ובקרוב יתחילו בניסויים קדם-קליניים מתוך מטרה לטפל בבני אדם. פרויקטים נוספים שנמצאים בשלבי פיתוח כוללים תרופות לסוכרת ולמניעת תגובות דלקתיות חריפות.
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~302094698~~~140&SiteName=hayadan
