ראשית, המולקולה מעגנת את עצמה לפני השטח של הקרומית, לפני שהיא חודרת לקרומית בכיוון ניצב לה. בשלב הבא היא משנה את המבנה התלת-ממדי שלה בעודה עוברת דרך הקרומית, מסתובבת פעם אחת לאורך הציר האורכי טרם הגעתה לצד ההופכי של הקרומית, שם היא יוצאת שוב מהקרומית
[תרגום מאת ד”ר משה נחמני]
קיים צורך תמידי בתרופות חדשות. למשל, רבות מהתרופות נוגדות החיידקים (אנטיביוטיקה) שאנו משתמשים בהן מזה זמן רב מפתחות עמידות והופכות לפחות ופחות יעילות. כימאים ומדענים בתחום הרוקחות מחפשים בקדחתנות אחר חומרים פעילים חדשים, במיוחד כאלו המסוגלים לחדור דרך קרומיות התא, מאחר ואלו הסוגים היחידים שמטופלים יכולים ליטול באופן פומי (דרך הפה) בצורת טבליה או סירופ. רק החומרים הפעילים הללו יכולים לעבור דרך דופנות המעי הדק ולהיכנס לזרם הדם על מנת להגיע לאזור הנדרש בגוף. עבור חומרים פעילים שלא מסוגלים לחדור דרך קרומית התא, לרופאים אין ברירה אלא להזריק אותם ישירות לתוך זרם הדם
תרכובות גדולות בעלות יכולת רבה
זו הסיבה שבגינה מדענים מנסים להבין מראש מי תהיינה התרכובות שתוכלנה לחדור דרך קרומית התא וכיצד בדיוק הן עושות כן. עבור משפחת חומרים חשובה ומבטיחה שכזו – פפטידים טבעתיים – כימאים מאוניברסיטת ציריך (ETH Zurich) הצליחו לקבל תובנות חדשות באשר למנגנון הרלוונטי. “ככל שנדע יותר בנוגע למנגנון זה ובאשר לתכונות שתרכובות כאלו חייבות להציג, כך החוקרים יוכלו להתחשב בנתונים אלו מוקדם יותר וביעילות רבה יותר בבואם לפתח תרופות חדשות”, אומרת Serina Riniker, פרופסור במחלקה לכימיה וביו-מדעים יישומיים. היא הובילה את המחקר שראה אור זה עתה בכתב-העת המדעי Journal of Medicinal Chemistry.
פפטידים טבעתיים הם מולקולות בצורת טבעת, גדולות יותר ממולקולות קטנות המרכיבות את מרבית התרופות כיום. במספר תחומי יישום, לעומת זאת, כימאים ומדעני רוקחות נאבקים קשות במגבלות של המולקולות הקטנות הללו ופונים דווקא למולקולות גדולות יתר כגון פפטידים טבעתיים. משפחת חומרים זו כוללת בתוכה המוני חומרים טבעיים בעלי פעילות רוקחית, כגון ציקלוספורין (cyclosporine) שהיא תרופה מדכאת חיסון המשמשת לטיפול במחלות ומצבים בהם נדרש דיכוי חיסוני, כמו מחלות אוטו-אימוניות או לאחר השתלות איברים, כדי למנוע את דחיית השתל, וכן תרופות נוגדות חיידקים רבות.
השימוש במידול ממוחשב
בעזרת מידול ממוחשב ועוצמה רבה של מחשבי-על, החוקרת ועמיתיה הצליחו להסביר כיצד פפטידים טבעתיים הדומים לציקלוספורין מצליחים לחדור דרך קרומית התא. “רק מידול מאפשר לנו לקבל פרטי פרטים כה גדולים, תובנות בכושר הפרדה גבוה, כיוון שאין שום ניסוי שמאפשר לנו לצפות במולקולה בודדת העוברת דרך הקרומית”, מסבירה החוקרת הראשית. כדי להבין את המנגנון עלינו לדעת קודם כל כיצד בנויים פפטידים טבעתיים: הם מורכבים ממבנה טבעתי מרכזי שאליו מחוברות קבוצות צד. המולקולות הללו גמישות והן מסוגלות לשנות באופן דינמי את המבנה שלהן על מנת להסתגל לסביבה שלהן.
ריקוד דרך קרומית התא
ההדמיה של החוקרים חשפה כיצד פפטיד טבעתי חודר דרך הקרומית: ראשית, המולקולה מעגנת את עצמה לפני השטח של הקרומית, לפני שהיא חודרת לקרומית בכיוון ניצב לה. בשלב הבא היא משנה את המבנה התלת-ממדי שלה בעודה עוברת דרך הקרומית, מסתובבת פעם אחת לאורך הציר האורכי טרם הגעתה לצד ההופכי של הקרומית, שם היא יוצאת שוב מהקרומית. שינויים אלו במבנה המרחבי של המולקולה נובעים מסביבות שונות שהמולקולה חווה בעודה עוברת דרך הקרומית – הגוף מורכב בעיקרו ממים. הן בתוככי התאים והן מחוצה להם, מולקולות ביוכימיות ברובן נמצאות בתמיסה מימית. קרומיות תאים, מצד שני, מורכבות מחומצות שומן, כך שתנאים דוחי מים שולטים בתוכן. “על מנת לאפשר לו לחצות את הקרומית, הפפטיד הטבעתי משנה את צורתו המרחבית באופן מהיר על מנת להפוך להידרופובי (דוחה מים) ככל הניתן”, אמרה החוקרת הראשית.
שינוי שרשראות הצד המולקולאריות
במסגרת המחקר הנוכחי, החוקרים בחנו שמונה סוגים שונים של פפטידים טבעתיים. אלו הם פפטידי מודל חסרי כל השפעה רפואית שאותם מדעני רוקחות מתאגיד הענק נוברטיס פיתחו לשם מחקר יסודי, עובדה המסבירה מדוע החוקרת הראשית שיתפה פעולה עם תאגיד זה במסגרת מחקר זה. הממצאים החדשים יכולים כעת לשמש בתחום הגילוי של פפטידים טבעתיים בתור מועמדים לתרופות חדשות. יחד עם זאת, החוקרת מצביעה על פשרה מסוימת: קיימות שרשראות צד המספקות תנאים מיטביים לעיגון לפני השטח של הקרומית, אולם עצם העובדה הזו מקשה על הפפטידים לעבור דרך הקרומית.
ידע חדשני זה מסייע לחוקרים להתקדם לעבר ההבנה אילו שרשראות צד יתאימו לשימוש המיטבי ביותר. הממצאים הללו יוכלו להאיץ את גילוי התרופות על ידי חשיפת התנאים המתאימים ביותר לפיתוח חומרים פעילים שיוכלו בסופו של דבר להגיע לגוף בצורת טבליה.
תגובה אחת
כתוב שהתרופות מפתחות עמידות. האם לא החיידק או הנגיף מפתחים את העמידות? בנוסף לכך מהתיאור משתמע כי למולקולה יש “רצון” האם לא נכון יותר לכתוב כי מרכיבי הסביבה הכימית מאפשרים את ההצמדה או המעבר וכ של המולקולה?