הדרך לנטרל את החלבון המזיק היא לגנוב לו את מקום החניה

עיכוב פעילותו של החלבון ,RAS המעורב ב-%30 מסוגי הסרטן, האט התפתחות גידולים אצל עכברים ואף הגדיל את פגיעות התאים הסרטניים לכימותרפיה

אורי ניצן, הארץ

פרופ' יואל קלוג. "אנחנו עדיין לא יודעים כיצד החומר המעכב ישפיע על בני אדם"
קישור ישירלדף זה: https://www.hayadan.org.il/trickagainstcancer.html

מחלות הסרטן הן אחד האתגרים הסבוכים ביותר הניצבים לפני ביולוגים. ככל שנוברים במנגנונים המולקולריים של קבוצת המחלות, כך מתגלים עוד ועוד חלבונים המעורבים בהן, ומתברר שרמת המורכבות של תהליך ההתמרה לתאים סרטניים היא כמעט בלתי נתפשת. ייתכן שכבר קיים הידע שיסלול את הדרך לתרופת העל, אך אין עדיין חוקר או מכון מחקר שמצליחים לרכז את הידע, להפנים את כולו ולהסיק את המסקנות הנדרשות.

החלבון RAS מוכר זה עשרות שנים כשחקן מרכזי בהתפתחות גידולים סרטניים. ה-RAS פועל כמתג בקרה לאותות המועברים לתא מן הסביבה באמצעות גורמי גדילה (חלבונים שמווסתים את הגדילה וההתמיינות של תאים). כשגורם גדילה נקשר לקולטן על קרום התא, מועבר אות אל החלל התוך-תאי, שם מצוי ה-.RAS כתוצאה מכך מתחילה תגובת שרשרת שבסופה מואץ קצב החלוקה של התא, יכולת הנדידה שלו משתפרת, וכך גם יכולת ההישרדות שלו בתנאי עקה.

%"30 מסוגי הסרטן מערבים מוטציות בגנים שמקודדים לחלבון ה-,"RAS אומר פרופ' יואל קלוג מהמחלקה לנוירוביוכימיה באוניברסיטת תל אביב. "מספיקה מוטציה נקודתית בחלק הפעיל של החלבון כדי שה-RAS יישאר תמידית במצב הפעיל שלו, התא יתחלק באופן לא מבוקר וייווצר הגידול הממאיר. בגידולים כמו סרטן השד והעור הפגם קצת שונה. הקולטנים של גורמי הגדילה הם אלה שמופעלים תמידית, וכתוצאה מכך ישנה הפעלת יתר עקיפה של ה-.RAS המנגנון שונה, אבל גם הפעלת יתר מהסוג הזה מובילה בסופו של דבר להתמרה סרטנית של התא".

העובדה שחלבון ה-RAS עומד בצומת חשוב בדרך להתמרה הסרטנית משכה אליו את תשומת הלב של חברות התרופות. אחד התנאים לפעילותו של החלבון הוא עיגונו בצד התוך-תאי של קרום התא. רק כך ה-RAS יכול להיות מופעל, להיקשר לחלבונים תוך-תאיים אחרים ולמלא את תפקידו. לצורך העגינה מסופחים ל-RAS שיירי שומן ייחודיים המבטיחים את הידבקותו לקרום התא, והאפשרות לנטרל את "החוליה הדביקה" קרצה לחברות התרופות.

בתחילת שנות ה-90 כמעט כל החברות הגדולות ניסו לפתח תרופה שתעכב את העגינה של החלבון. החוקרים ידעו ששייר שומני בשם פרנזיל ממלא תפקיד חיוני גם בהגעת ה-RAS לקרום התא וגם בתהליך העגינה שלו, והוא זה שנבחר כיעד להתקפה. "הרעיון היה מצוין", אומר קלוג, "החומרים המעכבים פותחו, אבל בשלב הניסויים הקליניים התוצאות היו מאכזבות. הסיבה העיקרית לכישלון נעוצה בחוסר היכולת של התרופה לנטרל שיירי שומן דמויי-פרנזיל הנקשרים גם הם ל-.RAS שיירי השומן הללו הם 'כביש עוקף פעילות פרנזיל', משום שבהעדר הפרנזיל הם ממלאים את התפקידים שלו בהצלחה ומבטיחים את העגינה של ה-RAS על קרום התא. מאות מיליוני דולרים הושקעו במחקר, אבל לאחר האכזבה הגדולה חלה ירידה משמעותית בהתעניינות הקהילה המדעית ב-."RAS

פרופ' קלוג לא התייאש מהפרנזיל, אך הטקטיקה שבחר בה היתה שונה. "העלינו את האפשרות ששיירי שומן כמו פרנזיל הם לא רק דבק שקושר את ה-RAS לקרום התא", מסביר קלוג, "אלא גם 'יחידת היכרות' של אתרי העגינה. זאת אומרת, התפקיד של הפרנזיל הוא לא רק לתמוך באופן מכני בעגינה על קרום התא, אלא גם להנחות את ה-RAS אל אתרי העגינה הייחודיים שלו. הכנו במעבדה חומרים דמויי-פרנזיל והנחנו שהחומר המלאכותי יתחרה עם הפרנזיל, וגם עם שיירים דמויי-פרנזיל, על אתרי העגינה של ה-."RAS

מבין עשרים החומרים שהוכנו במעבדה של קלוג, החומר הבולט ביותר מכונה, FTS והתברר שהוא אכן מעכב ביעילות את החלוקה של תאים סרטניים בתרבית. ה-RAS נמצא בתנועה מהירה ומתמדת לאורך קרום התא, הוא מדלג מנקודת עגינה אחת על קרום התא לנקודת עגינה אחרת, וה-FTS מנצל את הניתוק הזמני של ה-RAS מנקודות העגינה כדי להשתחל פנימה. התקשרות של ה-FTS לאתרי העגינה מונעת את ההיכרות בינם לפרנזיל ומעכבת את עגינת ה-RAS על קרום התא.

פרופ' קלוג הינדס תאים שבהם הגן ל-RAS הוצמד לגן פלורסצנטי הזוהר בתנאים מסוימים. התא המהונדס ייצר חלבוני RAS זוהרים, ובאמצעות מיקרוסקופ פלורסצנטי אפשר היה להעריך את כמות החלבון באזורים השונים של התא. החדרה של FTS לתאים המהונדסים גרמה להפחתה משמעותית בכמות ה-RAS שעגן על הקרום של תאים ממאירים. "להפתעתנו היתה ל-FTS השפעה קטנה מאוד על תאים בריאים", אומר קלוג. "הסיבה העיקרית לכך היא שה-FTS מתחרה עם הפרנזיל ודומיו בעיקר כשה-RAS נמצא במצב הפעיל שלו, ובתאים בריאים החלבון נמצא רוב הזמן במצב לא פעיל".

בשלב הבא נערכו ניסויים בעכברים, ופרופ' קלוג הצליח להראות בכמה מודלים של סרטן שה-FTS מעכב את התפתחות הגידול. הגידול לא נעלם, אבל היתה ירידה חדה בקצב ההתחלקות של התאים הממאירים. הודות לפעילות ה-FTS נפגעת גם יכולתו של התא הממאיר לנדוד, ויש לכך השלכות על יכולת הגידול לשלוח גרורות לרקמות מרוחקות.

"חשוב להתייחס לתוצאות הללו בזהירות רבה", מדגיש קלוג, "משום שגידול סרטני נוצר כתוצאה משיבוש הפעילות של מספר חלבונים, שה-RAS הוא רק אחד מהם, וקשה להאמין שעיכוב של מרכיב אחד יוביל לריפוי מלא של המחלה. נוסף לכך, ה-RAS קיים גם בתאים נורמליים ואנחנו עדיין לא יודעים כיצד ה-FTS ישפיע על בני אדם ואיזה תופעות לוואי יפתחו החולים". עם זאת, בשל החשיבות הגדולה של RAS בתהליכים סרטניים, פגיעה ממוקדת בחלבון באמצעות חומרים כמו FTS היא צעד חשוב בדרך לפיתוח תרופות לסרטן.

קלוג ושותפיו פירסמו בשנתיים האחרונות שורה של מאמרים בכתבי העת "" Biology Journal of Cellו","Oncogene שבהם תיארו לראשונה את נקודות העגינה בקרום התא שאליהן נקשר ה-.RAS בניסויים שתוצאותיהם דווחו בכתבי העת התברר גם שה-FTS מגדיל את הפגיעות של התאים הסרטניים לטיפולים כימותרפיים. חלק מהחומרים הכימותרפיים משרים תהליך של "התאבדות" בתאים הממאירים, ונראה שעיכוב הפעילות של RAS גורם לתאים הממאירים "לבחור" במסלול ההתאבדות. בסרטן הלבלב, למשל, ה-FTS מגדיל פי 50 את פגיעות התאים הממאירים לכימותרפיה היחידה המעכבת את הגידול הקטלני.

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~664134269~~~25&SiteName=hayadan