אלי בן דוד
קישור ישיר לדף זה: https://www.hayadan.org.il/sukeret2gene.html
צוותי מחקר בינלאומיים, הבודקים שתי קבוצות אוכלוסיה נפרדות, מצאו גרסות שונות של גנים החושפות אותן למחלת הסכרת סוג 2, הסוג הנפוץ יותר של המחלה. החוקרים, הזוכים לשיתוף פעולה נרחב בעבודתם, מדווחים על ממצאיהם בלקט מאמרים במהדורת חודש אפריל של הסכרת.
“זוהי דוגמה מצוינת איך מדענים, המשתמשים בכלים של ביולוגיה מודרנית, מבינים את הסיבות למחלה הלאומית שלנו, וההרסנית ביותר.” אמר ד”ר אליאס א. זרהוני (Elias A. Zerhouni), מנהל מכון הבריאות הלאומי (NIH). “בעוד חוקרים ממשיכים לבנות על הבסיס שהונח על ידי פרוייקט הגנום האנושי, אנו עשויים לצפות אפילו, להתקדמות מהירה יותר במאמצינו להבין, לטפל ובסופו של דבר למנוע מצבים מסובכים כמו סכרת, מחלות לב ומחלות נפשיות”.
התבייתות על סרט רחב של כרומוזום 20 אשר אותר עוד במחקרים קודמים כגורם-רגישות-סביר לסכרת סוג 2, אפשרה לצוותים לזהות 4 משתנים גנטיים הנקראים: Single nucleotide polymorphisms (SNPs) (נוקליאוטיד יחיד רב-צורתי. בביוכימיה: מרכיב הנמצא בחומצת הגרעין), הקשורים לסכרת סוג 2 בקהילות של יהודים אשכנזים ופינים.
כל 4 קבוצות ה-SNPs באזור המווּסת של הגן היחיד, גורם-אלפא 4 של גרעין הפטוציט (תא רקמת הכבד) HNF4A, גורם תעתיק הפועל כ”מפסק ראשי” המווסת את פעולתם של מאות גנים. ה-HNF4A “מדליק ומכבה” ברקמות רבות, כולל בכבד ובלבלב. בתאי הבטא של הלבלב, זה משפיע על הפרשת האינסולין בתגובה לגלוקוזה.
“זה מיזוג ממצאים נחמד” אמר ד”ר פרנסיס ס. קולינס, מנהל המכון הלאומי למחקר הגנום (NHGR) ומחברו הבכיר של המאמר המתאר את תוצאת המחקר הפיני. “מה שגילינו כאן זה שונות משותפת של הגן. אם יש לך את המשתנה הזה אתה בסיכון של 30 אחוז ללקות בסכרת סוג 2. זה לא יגרום לך לסכרת אלא בקומבינציה עם מה שצריך עוד לזהות כגורם-רגישות-גנטי, יחד עם השפעות סביבתיות כמו השמנה וחוסר פעילות גופנית”.
תרגום התגלית לטיפול, אשר יסייע לחולי סכרת סוג 2 ולאלה אשר בקבוצת הסיכון, הוא במרחק שנים מאיתנו “אנו צריכים עדיין ללמוד רבות על הגן ואיך לאפנן את תפקודו,” הזהיר ד”ר קולינס.
החקירה הפינית-אמריקאית של מחקר NIDDM Genetics (FUSION) מנוהלת על ידי ד”ר Michael Boehnke באוניברסיטת מישיגן, והדוקטורים: Jaakko Tuomilehto and Timo T. Valle במכון הלאומי לבריאות הציבור בהלסינקי, ד”ר ריצ'רד נ. ברגמן באוניברסיטת דרום קליפורניה וד”ר קולינס ב-NHGRI. הדוקטורים: Kaisa Silander, Karen L. Mohlke שניהם מ-NHGRI, היו המחברים של המחקר. הצוות בחן פוליפורמים ב-793 מבוגרים פינים שאובחנו בסכרת סוג 2 האופיינית (שהייתה ידועה קודם כ-adult-onset or non-insulin dependent diabetes – NIDDM- סכרת מבוגרים או סכרתיים בלתי-תלויים-אינסולין) ו-413 לא-סכרתיים בפיקוח. החוקרים זיהו סך 10 SNPs בתוך ובסביבת גן ה-HNF-4A הקשורים לסכרתיים סוג 2 באוכלוסיה הפינית. התוצאות המובהקות ביותר התקבלו באיזור של ה-DNA (הקרוי “מקדם”) המווסת את ביטוי הגנים בפיזור האינסולין בתאי הלבלב. אינדיבידואלים שירשו את משתני הסיכון נטו לרמות גבוהות יותר של גלוקוז בדם בצום ושעתיים אחרי glucose challenge.
“אנו מאמינים ש-4 המשתנים הללו מסמנים איזור ויסות הקובעים את רמת הביטוי (expression) של ה-HNF4A”, אמר ד”ר פרמוט. “אנו עכשיו בודקים אם איזור זה של די.אנ.איי הוא ביטוי של גן משפיע באיזה שהיא צורה”.
פרסום מדעי של מחקר הממומן על ידי NIH מתאר איך פולימורפיזימים במקדם ה-HNF4A עלולים להעניק רגישות לסכרת סוג 2. בעבודה זו , ד”ר ריצ'רד א. יאנג ממכון וויטהד למחקר ביומדיקלי בבוסטון ועמיתים למחקר בחנו את ויסות הגנים על ידי מספר גורמי תעתיק HNF. הם מצאו את HNF4A כגורם תעתיק בעל פעילות גבוהה, בויסות מספר מפתיע של תאי בטא וגנים של תאי כבד בבני אדם. הם הסיקו שצעד מוטעה במיקום הקשר לגורמי תעתיק אחרים במקדם ה- HNF4A, עלול להביא לתוצאות של “ויסות לא תקין של ביטוי ה- HNF4A בהמשך הדרך, המובילים לתפקוד פגום של תאי הבטא וסכרת”.
“התצפיות שנעשו על ידי צוותים אלה מציינים קפיצת-דרך בהבנת הגנטיקה של סכרת ועשויים להציע תכנית של מציאת גנים של מחלות מסובכות אחרות” אמרה ד”ר Catherine McKeon מהמכון הלאומי לסכרת ומחלות עיכול וכליות (NIDDK), אשר מימן שלושה מחקרים. “העבודה בונה על ההתקדמות בביולוגיה של תא בסיסי, מחקרים באוכלוסיות בני אדם, וטכנולוגיות חדשות של מיפוי-גנים”.
צוותים אחרים זקוקים לאישור הממצאים שלהם, מטעימים הדוקטורים קולינס ופרמוט. למעשה, מדענים כבר בודקים את המשתנים באוכלוסיות אחרות. ” כבר שיגרנו באימייל את ממצאינו בפירוט מדוייק למדענים בקונסורציום הבינלאומי של סכרת סוג 2 לניתוח” אמר ד”ר Boehnke, אשר היה שותף להובלת הקונסורציום הממומן על ידי NIDDK – קבוצת מדענים מסביב לעולם הממפה את הגנים בעלי פגיעות של סכרת סוג 2. “גישה זו תגביר באופן ממשי את המהירות בה התוצאות יאושרו או יוכחשו” הוא הוסיף. מחקרים אחרים יבדקו אם אנשים עם משתני הסיכון מראים סימן לליקוי של תאי בטא וגם יבדקו את תפקוד ה – HNF4A בחיות.
במשך שנים היה ידוע למדענים שמוטציות של גן יחיד, לרוב בתפקוד של תאי בטא, תורמות לצורה נדירה של סכרת, כולל 6 סוגים של “התקפי-מבוגרים של צעירים” או (MODY – Maturity Onset Diabetes of the young). מוטציות כאלה אחראיות על 2 או 3 אחוזים מכל מקרי הסכרת. מוטציה באיזור הקידוד של ה- HNF4A גורמת ל-MODY סוג 1, צורה נדירה של סכרת המתחילה לפני גיל 25 אצל אנשים בעלי משקל רגיל.
בכל אופן, בשונה מ-MODY, סכרת סוג 2 מתחילה בד”כ אחרי גיל 40 אצל אנשים בעלי משקל יתר, חסרי פעילות גופנית ויותר נפוצה אצל בעלי היסטוריה משפחתית של סכרת. בארה”ב, סכרת סוג 2 פוגעת באופן לא פרופורציונלי באפרו-אמריקאים, ואמריקאים ממוצא היספני ואינדיאני. בעודה פוגעת ב-17 מליון בני אדם, צורה זו של סכרת אחראית על 90 עד 95 אחוזים מכל מקרי הסכרת בארצות הברית. נפיצות המחלה נמצאת בעליה יציבה במשך 30 השנים שחלפו ופגיעתה בצעירים ובילדים נמצאת בעליה. סימניה: התנגדות לאינסולין – חוסר היכולת של רקמות יעד להגיב לאינסולין – וכשלון הדרגתי של תאי בטא לייצור אינסולין.
מדענים עברו כברת-דרך משמעותית בהבנת הבסיס למחלות הנובעות ממוטציות של גן יחיד. הבנת הבסיס הגנטי של מחלות פוליגניות נפוצות (מחלות הנגרמות על ידי גנים רבים) כמו סכרת, היו הרבה יותר קשות.
“יכולנו לסרוק את האזור המקודד של כל גן על כרומוזום 20 על ידי עריכתו ברצף על חולים רבים ולא להגיע לשום דבר” אמר ד”ר פרמוט “זה בגלל שהבעיה היא לא בגן עצמו אלא באיזור הויסות, רחוק מהגן. מחקר זה מציע שרמת הביטוי של הגנים הנבחנים תרחיב את הבנתנו בגורמי הסיכון הגנטי. כמו כן, זה מראה לנו שגם אם נבחן מקרוב את הגן מהתחלה עד הסוף, עדיין לא השלמנו את העבודה. אנו צריכים להסתכל על סמנים פולימרפיים המקיפים את הגן לשינויים בסמנים אלה במקרים ובפיקוח”. פרוייקט מחקר גדול, ה-The International HapMap Consortium, (פרטים באתר: http://www.hapmap.org) מפתח מפה של המשתנים האנושיים על פני כל הכרומוזומים, ויאיץ באופן משמעותי את ההישגים של היעד הזה.
מחקר ה-FUSION נוהל בידי חוקרים מהמכון הלאומי למחקר הגנום האנושי, אוניברסיטת מישיגן, אוניברסיטת דרום קליפורניה, המכון הלאומי לבריאות הציבור בפינלנד, וקרן הנאמנות Wellcome של מכון סנגר מבריטניה. המחקר מומן על ידי NHGRI ו-NIDDK. האקדמיה של פינלנד, Burroughs Wellcome, והאגודה האמריקאית לסכרת סיפקו תמיכה נוספת.
ד”ר Latisha D. Love-Gregory מאוניברסיטת וושינגטון הייתה המחברת המובילה של המחקר על אוכלוסיית יהודי אשכנז, אשר בוצעה על ידי חוקרים מאוניברסיטת וושינגטון ועל ידי הדסה-האוניברסיטה העברית בישראל. המחקר הזה מומן בידי NIDDK.
קרדיטים:
The study in Science by Dr. Duncan T. Odom and coworkers was funded by NHGRI, NIDDK, and the National Institute of General Medical Sciences (NIGMS), all institutes of the National Institutes of Health under the Department of Health and Human Services. The study also received support from the Howard Hughes Medical Institute, the Juvenile Diabetes Research Foundation International, and Sloan Foundation/U.S. Department of Energy Program for Computational Molecular Biology.
The American Diabetes Association, which publishes the journal Diabetes, lifted the normal embargo on the papers. All other reports in the April issue of the journal remain under the normal embargo. Full text of the papers can be found at http://diabetes.diabetesjournals.org/rapidpubs.shtml.
הידיעה הותאמה מתוך הודעה לאעיתונות של מכון מחקר הגנום האנושי הלאומי NIH/National Human Genome Research Institute.
לידיעה באתר סיינס דיילי
ידען רפואה גנטית
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~801558200~~~25&SiteName=hayadan
