לא רק סרטן השד: מוטציות בגן BRCA הנפוצות במיוחד בקרב אשכנזים, מגדילות את הסיכון לסוגי סרטן שונים – גם בגברים. מדעני המכון חושפים כיצד הן הופכות תאים בריאים בסביבתן למשתפי פעולה
בריונות, למרבה הצער, היא התנהגות מידבקת. כלל זה תקף לא רק בחצר בית-הספר או בשכונה, אלא גם במגרש המשחקים התאי. הבנה זו הובילה את צוות החוקרים במעבדתה של ד”ר רות שרץ-שובל, מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע, להתמקד לא רק בבריונות של תאי הסרטן עצמם, אלא גם בהשפעתם השלילית על התאים המקיפים אותם, אשר מהווים חלק מה”מיקרו-סביבה” של הגידול. תאים לא ממאירים אלו יכולים להפוך למשתפי פעולה של הסרטן או לאויביו המרים, והם עומדים כיום במוקד תשומת הלב של מעבדות ברחבי העולם. במחקר חדש, שהתפרסם באחרונה, חשפו מדעני המכון כיצד מוטציות בגן BRCA, ששמן נכרך במקרים רבים של סרטן השד, משפיעות לרעה על תת-קבוצה חשובה של תאים במיקרו-סביבה של סרטן הלבלב ופוגעות בתגובה החיסונית נגדו.
לגן BRCA בצורתו התקינה תפקיד חשוב בתא, שכן יש לו חלק במנגנון התיקון של נזקים העלולים להיגרם לדי-אן-אי שלנו. אחד מכל 40 יהודים אשכנזים ואחד מכל 400 באוכלוסייה הכללית נולדים עם גן BRCA שעבר שינויים קטנים (מוטציות) הפוגעים בתפקודו ומגדילים את הסיכון להתפתחות סרטן. אף שהן מוכרות בעיקר לנשים המבצעות בדיקות סקר מניעתיות לסרטן השד או השחלות, נמצא שהמוטציות בגן BRCA מגדילות את הסיכון למחלות סרטן אחרות גם בקרב גברים, למשל בערמונית ובלבלב. ואולם המודעות לכך ושיעורי ההיבדקות בקרבם נמוכים.
המחקר החדש התמקד בסרטן לבלב שכיח מסוג Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) PDAC), שהוא אגרסיבי במיוחד ובמידה רבה חשוך מרפא, עם שיעור הישרדות של 10% בלבד חמש שנים לאחר האבחון. במחקרים קודמים התגלה כי תאים סרטניים מצליחים לרתום ואף לשנות את המבנה והתפקוד של תאים בסביבתם המכונים פיברובלסטים – תאי סיב אשר יוצרים את הפיגומים השומרים את תאי הגוף במקומם. ואולם שאלה חשובה שנותרה פתוחה היא האם וכיצד מוטציות סרטניות שונות, למשל מוטציות בגן BRCA, משפיעות כל אחת בדרכה על התכנות מחדש של תאים אלה, שעשויים להוות עד 90% מהרקמה הסרטנית. באמצעות דגימות שנאספו מחולים בסרטן הלבלב, בשיתוף מרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג בניו-יורק, יצאו ד”ר שרץ-שובל וצוותה לבדוק אם אכן יש למוטציות בגן BRCA השפעה שלילית ייחודית על אוכלוסיית הפיברובלסטים במקרים של סרטן הלבלב.
אף שהן מוכרות בעיקר לנשים המבצעות בדיקות סקר מניעתיות לסרטן השד או השחלות, המוטציות בגן BRCA מגדילות את הסיכון למחלות סרטן גם בקרב גברים
בשנים האחרונות מתבהר עד כמה מגוונת אוכלוסיית הפיברובלסטים ומורכבת מתתי-אוכלוסיות רבות. בעזרת שיטות מחקר חדשניות מיפו החוקרים, בהובלת ד”ר לי שעשוע, ד״ר אביעד בן-שמואל וד״ר מרב פבזנר-פישר מקבוצתה של ד”ר שרץ-שובל, את ההבדלים בין הפיברובלסטים השונים הן ברקמות גידול שנלקחו מחולים עם מוטציה בגן BRCA והן מרקמות שנלקחו מחולים ללא מוטציה בגן זה, ומצאו הבדלים משמעותיים בהרכב הפיברובלסטים בכל אחת מהקבוצות. יתרה מכך, צוות המחקר גילה כי סוג מסוים של פיברובלסטים, המכילים את החלבון קלסטרין, היה נפוץ יותר משמעותית בגידולי סרטן לבלב עם מוטציה בגן BRCA. בעבר התגלה שהפעלת-יתר של קלסטרין – חלבון סוכך (שפרון) אשר מסייע לחלבונים אחרים בתא לבצע את תפקידם כהלכה – עלולה לתרום להתפתחות גידולים סרטניים בלבלב.
באמצעות שימוש בתרביות תאים, כולל תרביות רקמה בתלת-ממד (אורגנואידים) ובמודל של סרטן הלבלב בעכברים, הראו החוקרים שפגיעה בגן BRCA בתאים הסרטניים משפיעה על הרכב הפיברובלסטים הסמוכים להם, אף שהפיברובלסטים עצמם אינם מכילים את המוטציה. החוקרים חשפו גם את המנגנון האחראי לעליית השיעור של פיברובלסטים עם קלסטרין בגידולים עם מוטציה בגן BRCA: החלבון HSF1 שהינו מרכיב מרכזי בתגובה התאית לתנאי עקה (stress), כלומר תנאים שמובילים להרס חלבונים. במחקרים קודמים, שחלקם בוצעו במעבדתה של ד”ר שרץ-שובל, התגלה כבר כי לחלבון זה עשוי להיות תפקיד מרכזי בהפיכתם של הפיברובלסטים לתאים תומכי סרטן.
כאשר השתיקו החוקרים את הגן BRCA בתאים סרטניים באופן המדמה את אובדן התפקוד כתוצאה מהמוטציות, ובדקו מה מתרחש במודל סרטן בעכברים ובתרביות רקמה, הם גילו כי הפיברובלסטים עברו שינוי ודיכאו באופן משמעותי את פעילותם של תאי T של המערכת החיסונית, שהיו אמורים להילחם בסרטן. במקביל, החוקרים זיהו שינוי מבני של הסיבים שמייצרים הפיברובלסטים: בגידולים שבהם גן BRCA היה פעיל ותקין, הפיברובלסטים ייצרו סיבים חזקים המסודרים במקביל ונטווים לרשת צפופה, בעוד בגידולים ללא פעילות BRCA, הפיברובלסטים ייצרו סיבים מסתעפים ומקבילים פחות. ממצאים אלה מעידים כי בסרטן לבלב עם מוטציה בגן BRCA חלה ירידה ניכרת בתפקוד הפיברובלסטים כיצרני הסיבים של הסביבה הבין-תאית, ובמקום זאת הם מדכאים את תגובת המערכת החיסונית ותורמים בכך להתפתחות הגידול.
בדרך לתרופות חדשות
תאי גופנו פועלים כולם מתוקף אותו קוד גנטי, ואולם קוד זה בא לידי ביטוי באופן שונה בתכלית בסוגים שונים של תאים, רקמות ואיברים. ההבדלים בין סוגי התאים השונים מתאפשרים הודות לשינויים ותוספות על-גבי מולקולות הדי-אן-אי, אשר משמשים את התא כמו סימני פיסוק בעת קריאת הקוד הגנטי וייצור חלבונים לפיו. סימנים אלה יקבעו למשל האם להגביר את הייצור של חלבון מסוים (בדומה אולי לסימן קריאה) או אם לגשת בכלל ולקרוא גן מסוים (כמו נקודתיים המנחות אותנו לקרוא רשימה). שינויים ותוספות אלו על-גבי הדי-אן-אי נחקרים ביתר שאת בעשורים האחרונים, במסגרת תחום שנקרא “אפיגנטיקה” (מילולית: מעל הגנטיקה).
במחקר נוסף, שיצא באחרונה ממעבדתה של ד”ר שרץ-שובל, התמקדו החוקרים במנגנונים האפיגנטיים שעשויים לרתום פיברובלסטים לתמיכה בתאים הסרטניים. במחקר, שבוצע בהובלת קורל הלפרין ובשיתוף עם המרכז הגרמני לחקר הסרטן, הראו המדענים במודל של סרטן השד בעכברים, כי התאים הסרטניים משרים שינויים אפיגנטיים בפיברובלסטים הסמוכים אליהם. שינויים אלו גורמים לתאים לבטא גנים מסוימים ולייצר חלבונים התומכים בגידול הסרטני, בשונה מברקמה בריאה. החוקרים מצאו מִתאם בין שינויים אלו ובין עלייה בנוכחות החלבון RUNX1, שייצורו התגבר בפיברובלסטים של חולות סרטן וייתכן שהוא זה שמבצע את השינויים האפיגנטיים.
תאי גופנו פועלים כולם מתוקף אותו קוד גנטי, ואולם קוד זה בא לידי ביטוי באופן שונה בתכלית בסוגים שונים של תאים, רקמות ואיברים. ההבדלים בין סוגי התאים השונים מתאפשרים הודות לשינויים ותוספות על-גבי מולקולות הדי-אן-אי, אשר משמשים את התא כמו סימני פיסוק בעת קריאת הקוד הגנטי
“הטיפול בסרטן עובר בשנים האחרונות מהפכה”, אומרת ד”ר שרץ-שובל, “עם כניסתם של הטיפולים האימונותרפיים – תרופות שרותמות את המערכת החיסונית למתקפה ממוקדת על תאי הסרטן. אני מקווה שיתאפשר לרתום את הידע שאנו וחוקרים אחרים אספנו, כמו זיהוי של תתי-אוכלוסיות במיקרו-סביבה של הסרטן אשר מדכאות את התגובה החיסונית נגדו ושל החלבונים שמעורבים בהפיכת פיברובלסטים לתומכי סרטן, על מנת לפתוח את הדלת לתרופות חדשות, שלצד הטיפולים האימונותרפיים יחסלו באופן ממוקד גם את משתפי הפעולה של הסרטן”.
