פרס נובל לרפואה 2023 לפורצי הדרך בתחום ה-mRNA שזירזו את החיסונים לקורונה

קטלין קריקו (Katalin Karikó) ודרו וייסמן (Drew Weissman) הבינו מיד שהתגלית שלהם היא בעלת משמעות עצומה עבור השימוש האפשרי של רנ”א שליח ברפואה. ממצאים חשובים אלו פורסמו בשנת 2005, 15 שנים לפני פרוץ מגפת הקורונה

פרס נובל לשנת 2023 בפיזיולוגיה/רפואה הוענק במשותף לשני חוקרים: קטלין קריקו (Katalin Karikó) מהונגריה ודרו וייסמן (Drew Weissman) מארה”ב עבור התגליות שלהם באשר לשינויים בבסיסי נוקליאוזידים שאפשרו את הפיתוח של חיסוני רנ”א שליח יעילים (mRNA) כנגד קוביד-19.

התגליות שנעשו על ידי זוכי פרס הנובל לשנה זו היו חיוניות עבור הפיתוח של חיסוני רנ”א שליח יעילים כנגד קוביד-19 במהלך המגיפה שהחלה בתחילת 2020. בזכות הממצאים פורצי הדרך שלהם, אשר הביאו לשינוי בסיסי בהבנה באשר ליחסי הגומלין בין רנ”א שליח לבין מערכת החיסון שלנו, זוכי הפרס תרמו לקצב חסר התקדים של פיתוח חיסון במהלך אחת מתקופות הסכנה הבריאותית הגדולות בעידן המודרני לאנושות.

חיסוני רנ”א שליח: רעיון מוצלח

בתוך התאים שלנו, מידע גנטי המקודד והמוצפן בדנ”א מועבר לרנ”א שליח המשמש כתבנית לייצור חלבונים. במהלך שנות השמונים של המאה הקודמת, פותחו שיטות יעילות לייצור רנ”א שליח ללא שימוש בתרביות תאים, שנקראו שעתוק בצלוחית (in vitro transcription). שיטה זו הצליחה להאיץ את הפיתוח של יישומים בתחום הביולוגיה המולקולארית במספר תחומים. רעיונות להשתמש בטכנולוגיות של רנ”א שליח לשם פיתוח חיסונים ושימושים רפואיים אחרים הגיחו עד מהרה לעולם המדע, אך בדרך נכונו להן עוד מהמורות רבות. רנ”א שליח משועתק בצלוחית נתגלה כבלתי יציב ומאתגר להעברה לתוך הגוף, וחייב את הפיתוח של מערכות נשיאה ליפידיות מתוחכמות על מנת לשמור על הרנ”א שליח יציב ושלם. יתרה מכך, רנ”א שנוצר בצלוחית גרם לתגובות לוואי דלקתיות. ההתלהבות בדבר פיתוח של טכנולוגיות רנ”א לשימושים רפואיים, לפיכך, הייתה בתחילת הדרך מוגבלת מאוד.

מהמורות אלו לא ייאשו את הביוכימאית ההונגרייה קטלין קריקו, אשר הקדישה את שנות מחקריה לפיתוח של שיטות יעילות בטכנולוגיות רנ”א שליח לשימוש רפואי. בתחילת שנות התשעים, כאשר היא הייתה פרופסור משנה באוניברסיטת פנסילבניה, היא נותרה נאמנה לאמונה שלה כי רנ”א שליח אכן יוכל לשמש כשיטה רפואית, חרף הקשיים שבהם היא נתקלה בבואה לשכנע את התורמים למחקר בדבר החשיבות של מחקרה. עמית חדש של קריקו באוניברסיטה שלה היה מומחה מערכת החיסון דרו וייסמן. הוא התעניין באותה עת בתאים דנדריטיים, אשר נוטלים חלק חשוב במערכת החיסון מבחינת מעקב ושפעול של תגובה חיסונית מושרית-חיסונים. שיתוף פעולה פורה בין שני החוקרים החל עד מהרה, תוך התמקדות בשאלה כיצד סוגי רנ”א שונים מגיבים עם נערכת החיסון.

פריצת הדרך

קריקו ווייסמן שמו לב כי תאים דנדריטיים מצליחים לזהות רנ”א-שליח משועתק בצלוחית בתור חומר זר, מה שגורם להם לשפעל ולשחרר מולקולות איתות דלקתיות. הם תהו באם הרנ”א-שליח המשועתק זוהה בתור חומר זר, בעוד שרנ”א שליח שמקורו בתאי יונקים לא זוהה ככזה. קריקו ווייסמן הבינו כי מספר תכונות חיוניות חייבות להבדיל בין שני סוגי רנ”א אלו.

רנ”א רגיל כולל ארבעה בסיסים, שראשי התיבות שהם הם: A (אדנין), U (אורציל), G (גואנין) וכן C (ציטוזין), והם מקבילים לארבעת הבסיסים של דנ”א: A (אדנין), T (תימין), G (גואנין) וכן C (ציטוזין), האותיות המרכיבות את הצופן הגנטי. קריקו ווייסמן ידעו כי בסיסים של רנ”א ממקור חי משתנים מדי פעם מבחינה כימית, בעוד שרנ”א שליח משועתק אינו כך. הם תהו באם ההיעדר של בסיסים ששונו ברנ”א שליח המשועתק יכול להסביר את תגובת הדלקת הבלתי רצויה. על מנת לבחון את השאלה הזו הם סינתזו שתי תצורות של רנ”א שליח כל אחת מהן עם שינויים ייחודיים בבסיסים שלהם, שאותם הכניסו לתאים הדנדריטיים. התוצאות היו מדהימות: התגובה הדלקתית כמעט ונעלמה כאשר הוכנסו לתוך הבסיסים שינויים כימיים. תוצאה זו היוותה שינוי פרדיגמה בהבנה של החוקרים באשר לאופן שבו תאים מזהים ומגיבים לסוגים שונים של רנ”א שליח. קריקו ווייסמן הבינו מיד שהתגלית שלהם היא בעלת משמעות עצומה עבור השימוש האפשרי של רנ”א שליח ברפואה. ממצאים חשובים אלו פורסמו בשנת 2005, 15 שנים לפני פרוץ מגפת הקורונה.

במחקרים נוספים שפורסמו בשנים 2008 וכן 2010, קוריקו ווייסמן הראו כי ההעברה של הרנ”א שליח עם הבסיסים ששונו הגבירה באופן משמעותי את ייצור החלבונים, זאת בהשוואה לרנ”א שליח המקורי. הם גילו כי זאת תוצאה של שפעול מופחת של אנזים מוגדר המווסת את ייצור החלבונים. בזכות התגליות שלהם כי שינוי כימי של בסיסי הגרעין מפחית הן התגובה הדלקתית והן מגביר את ייצור החלבונים, קריקו ווייסמן הסירו במשותף מהמורה משמעותית בדרך ליישומים קליניים של רנ”א שליח.

חיסוני רנ”א שליח מדגימים את היכולות שלהם

ההתעניינות בטכנולוגית רנ”א שליח החלה לגאות, ובשנת 2010 מספר תאגידים החלו לפתח את השיטה היעילה. החוקרים פיתחו חיסונים כנגד נגיף הזיקה (Zika) והמארס-קוביד (MERS-CoV); הנגיף השני קרוב מאוד לנגיף הסארס-קוביד-2 (SARS-CoV-2). לאחר התפרצות מגפת הקוביד-19, פותחו שני חיסונים בעלי רנ”א שליח ששונה כימית המסוגלים לייצר את החלבון הנמצא על פני השטח החיצוני של הנגיף (SARS-CoV-2) במהירות שיא. המחקרים דיווחו על רמת הגנה של קרוב לתשעים וחמישה אחוזים, ושני החיסונים אושרו לשיווק בתחילת דצמבר 2020. 

המהירות והגמישות המרשימות שבאמצעותן ניתן לפתח את החיסונים הללו סללו את הדרך לשימוש בשיטה החדישה גם עבור חיסונים כנגד מחלות מידבקות אחרות. בעתיד, הטכנולוגיה תוכל לשמש גם עבור ההעברה לגוף של חלבונים רפואיים והטיפול במספר סוגי סרטן.

מספר חיסונים אחרים כנגד SARS-CoV-2, המבוססים על שיטות אחרות, הוכנסו גם הם לשוק עד מהרה, וביחד, עד היום, ניתנו יותר משלושה עשר מיליארדי חיסונים בעולם כולו. החיסונים הצילו מיליוני חיים ומנעו מחלות קשות במספר גדול יותר, עובדה שאפשרה לקהילות אנושיות לחזור מהבידוד ולשוב למצבן הרגיל. בזכות תגליותיהם היסודיות בדבר החשיבות של שינוי כימי של בסיסי גרעין ברנ”א שליח, חתן וכלת פרס נובל לשנה זו תרמו משמעותית לפיתוח חשוב זה באחת מתקופות הסכנה הבריאותית הגדולות ביותר של זמננו.

פרסומים חשובים

1. Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).
2. Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, F.A., Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. and Weissman, D. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
3. Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

אודות הזוכים

קטלין קריקו (Katalin Karikó) נולדה בשנת 1955 בעיר סולנוק (Szolnok) אשר בהונגריה. היא קיבלה את תואר הדוקטור שלה מאוניברסיטת סגד (Szeged’s University) בשנת 1982 וביצעה מחקר בתר-דוקטוריאלי באקדמיה למדעים באותה אוניברסיטה עד שנת 1985. לאחר מכן היא המשיכה במחקריה באוניברסיטת טמפל בפילדלפיה, ובאוניברסיטה למדעי הבריאות בבת’סדה. בשנת 1989 היא מונתה לפרופסור משנה באוניברסיטת פנסילבניה, שם היא כיהנה בתפקיד זה עד שנת 2013. לאחר מכן, היא כיהנה בתור סגנית נשיא ולאחר מכן סגנית נשיא בכירה בתאגיד התרופות BioNTech RNA Pharmaceuticals. מאז שנת 2021 היא מכהנת בתור פרופסור באוניברסיטת סגד ופרופסור שותפה בביה”ס לרפואה על שם פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה.

דרו וייסמן (Drew Weissman) נולד בשנת 1959 בעיירה לקסינגטון שבמסצ’וסטס שבארצות הברית. הוא קיבל את תוארי הרפואה (MD) והדוקטור שלו (PhD) מאוניברסיטת בוסטון בשנת 1987. את ההתמחות הקלינית שלו הוא עשה במרכז הרפואי בית ישראל בבית הספר לרפואה שבאוניברסיטת הרווארד (Beth Israel Deaconess Medical Center at Harvard Medical School) ואת מחקר הבתר-דוקטוראט שלו במכונים הלאומיים לבריאות (National Institutes of Health). בשנת 1997 וייסמן הקים את קבוצת המחקר שלו בביה”ס לרפואה ע”ש פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה. הוא מכהן בתור פרופסור למחקר חיסונים ובתור מנהל מכון פן לחדשנות רנ”א.

עוד בנושא באתר הידען:

• פורום – המטרה: מפיצי-העל / קטלין א’ ריאן
• פרס נובל לרפואה למגלי יישומי mRNA לחיסוני קורונה
• מפה מקיפה חדשה קושרת כל גן אנושי לתפקוד שלו