רק 1% מהגנום האנושי מכיל גנים המקודדים לחלבונים וכמעט מחצית הגנום מכילה גנים המשמשים לבקרה. יותר ממחצית הגנום האנושי מורכבת מרצפים חוזרניים שלא ניתן היה לרצפם במעבר הראשון על גנום האדם בשנות התשעים, אך כעת הטכנולוגיה מאפשרת זאת ונפתח עידן חדש של חקר הגנום
מאת: גבריאל הארטלי, דוקטורנט בביולוגיה מולקולרית ותאית, אוניברסיטת קונטיקט. תרגום: אבי בליזובסקי, אתר הידען
כאשר ראשי פרויקט הגנום האנושי הודיעו בשנת 2003 כי השלימו את ריצוף הגנום האנושי הראשון, היה זה הישג חשוב: בפעם הראשונה פוענחה ההצפנה של תוכנת ה- DNA שעליה מבוססים חיי האדם. אבל ההכרזה הגיעה עם מלכוד – הם לא היו מסוגלים להרכיב את כל המידע הגנטי האצור בגנום. היו פערים: לעתים קרובות היה מדובר באיזורים חוזרניים שהיה מבלבל לחבר אותם יחדיו ולהבין לאן הם שייכים.
עם התקדמות הטכנולוגיה שמאפשרת כיום להתמודד עם רצפים שחוזרים על עצמם, מילאו מדענים סוף סוף את הפערים האלה במאי 2021, והגנום האנושי הראשון מקצה לקצה פורסם רשמית ב-31 במרץ 2022.
אני ביולוג גנום שחוקר רצפי דנ”א חוזרניים וכיצד הם מעצבים את הגנומים לאורך ההיסטוריה האבולוציונית. הייתי חלק מהצוות שעזר לאפיין את הרצפים החוזרניים בגנום. ועכשיו, כאשר יש בידינו גנום אנושי שלם באמת, האזורים החוזרניים שנחשפו סוף סוף, נחקרים במלואם בפעם הראשונה.
חלקי הפאזל החסרים
הבוטניקאי הגרמני הנס וינקלר טבע את המילה “גנום” בשנת 1920, כאשר שילב את המילה “גן” עם הסיומת “-ome”, שפירושה “סט שלם”, כדי לתאר את רצף הדנ”א המלא הנמצא בכל תא. חוקרים עדיין משתמשים במילה זו מאה שנה מאוחר יותר כדי להתייחס לחומר הגנטי המרכיב אורגניזם.
אחת הדרכים לתאר כיצד נראה גנום היא להשוות אותו לספר עיון. באנלוגיה זו, גנום הוא אנתולוגיה המכילה את הוראות ה- DNA לחיים. הוא מורכב ממגוון עצום של נוקלאוטידים (אותיות) שנארזים בכרומוזומים (פרקים). כל כרומוזום מכיל גנים (פסקאות) שהם אזורי DNA המקודדים לחלבונים הספציפיים המאפשרים לאורגניזם לתפקד.
דיאגרמה של כרומוזום נפרם לדנ”א מפותל, גנים ונוקלאוטידים
לכל אורגניזם חי יש גנום, אך גודל הגנום משתנה ממין למין. פיל משתמש באותה צורה של מידע גנטי כמו הדשא שהוא אוכל והחיידקים במעיים שלו. אבל אין שני גנומים שנראים בדיוק אותו הדבר. חלקם קצרים, כמו הגנום של החיידקים מהמין
השוכנים בתוך חרקים המכיל רק 137 גנים על פני 112,000 נוקלאוטידים. חלקם, כמו 149 מיליארד הנוקלאוטידים של הצמח הפורח פריז ג’פוניקה, הם כל כך ארוכים שקשה לדעת כמה גנים הם מכילים.
אבל גנים כפי שהם הובנו באופן מסורתי – קטעי דנ”א המקודדים לחלבונים – הם רק חלק קטן מהגנום של האורגניזם. למעשה, הם מהווים פחות מ-2% מהדנ”א האנושי.
הגנום האנושי מכיל בערך 3 מיליארד נוקלאוטידים וקצת פחות מ-20,000 גנים לקידוד חלבונים המהווים כ-1% מהאורך הכולל של הגנום. 99% הנותרים הם רצפי דנ”א שאינם מקודדים חלבונים. חלקם רכיבי בקרה השולטים באופן הפעולה של גנים אחרים. אחרים הם פסאודוגנים או שרידים גנומיים שאיבדו את יכולתם לתפקד. יותר ממחצית הגנום האנושי מורכב מגנים חוזרניים, עם עותקים מרובים של רצפים כמעט זהים.
מהם מקטעי דנ”א חוזרניים?
הצורה הפשוטה ביותר של דנ”א שחוזר על עצמו הם בלוקים של דנ”א שחוזרים על עצמם שוב ושוב באותו סדר ומכונים לוויינים. מספר קטעי ה-DNA הלוייניים משתנה מאדם לאדם אך הם לעתים קרובות מתקבצים לקראת קצוות הכרומוזומים באזורים הנקראים טלומרים. אזורים אלה מגינים על הכרומוזומים מפני שיבוש במהלך שכפול ה-DNA. הם נמצאים גם בצנטרומרים של הכרומוזומים, אזור שעוזר לשמור על המידע גנטי שלם כאשר התאים מתחלקים.
החוקרים עדיין לא מבינים בבירור את כל הפונקציות של ה-DNA הלוויני, אבל מכיוון שהדנ”א הלווייני יוצר דפוסים ייחודיים בכל אדם, ביולוגים משפטיים וגנאלוגים משתמשים ב”טביעת אצבע” הגנומית הזו כדי להתאים דגימות מזירת הפשע לחשודים ולעקוב אחר מקורן. יותר מ-50 הפרעות גנטיות קשורות לשינויים בדנ”א הלווייני, כולל מחלת הנטינגטון.
סוג נפוץ נוסף של דנ”א חוזרני מכיל מרכיבים הניתנים לשחלוף או רצפים שיכולים לנוע לאורך גנום. כמה מדענים תיארו אותם כדנ”א אנוכי כי הם יכולים להכניס את עצמם לכל מקום בגנום, ללא קשר להשלכות של פעולה זו. ככל שהגנום האנושי התפתח, רצפים רבים הניתנים לשחלוף אספו מוטציות המדכאות את יכולתם לנוע כדי למנוע הפרעות מזיקות, אבל סביר להניח שחלקם עדיין יכולים לנוע. לדוגמה, גנים הניתנים להחלפה או תזוזה קשורים למספר מחלות כגון המופיליה A או הפרעות דימום גנטיות.
דנ”א שניתן להחליף הוא אולי הסיבה לכך שלבני אדם יש עצם זנב אבל אין זנב?
אבל מרכיבים גנומיים הניתנים להחלפה לא רק מפריעים. הם יכולים לקבל פונקציות ויסות המסייעות לשלוט בביטוי של רצפי DNA אחרים. כאשר הם מרוכזים בצנטרומרים, הם עשויים גם לסייע בשמירה על שלמות הגנים הבסיסיים ובכל לתרום להישרדות התאים.
פעילות הגנים הניתנים לשחלוף יכולה גם לתרום לאבולוציה. חוקרים גילו לאחרונה כי חדירת יסוד הניתן להחלפה לגן החשוב להתפתחות עשויה להיות הסיבה לכך שלפרימאטים מסוימים, כולל בני אדם, כבר אין זנבות?. סידור מחדש של כרומוזומים בגלל חדירת יסודות הניתנים להחלפה מקושר אפילו להיווצרותם של מינים חדשים כמו הגיבונים של דרום מזרח אסיה והוולבי של אוסטרליה.
השלמת הפאזל הגנומי
עד לאחרונה, ניתן היה להשוות רבים מאזורים מורכבים אלה לצד הרחוק של הירח: ידוע על קיומם אך לא הבינו אותם ברמת דיוק גבוהה.
כאשר הושק פרויקט הגנום האנושי לראשונה בשנת 1990, מגבלות טכנולוגיות לא אפשרו לחשוף באופן מלא אזורים חוזרניים בגנום. טכנולוגיית הריצוף הזמינה יכלה לקרוא רק כ-500 נוקלאוטידים בכל פעם, וקטעים קצרים אלה היו צריכים לחפוף זה את זה. החוקרים השתמשו בקטעים חופפים אלה כדי לזהות את הנוקלאוטידים הבאים ברצף, תוך הרחבה הדרגתית של הרכבת הגנום מקטע אחרי מקטע.
להרכיב את אזורי הגנום החוזרניים היה כמו להרכיב פאזל של 1,000 חלקים שבו מצויירים שמיים מעוננים: כאשר כל חתיכה נראית אותו הדבר, איך אתה יודע איפה מתחיל ענן אחד ואחר מסתיים? כאשר יש חלקים חופפים כמעט זהים במקומות רבים, ריצוף מלא של הגנום על ידי מפענחי הגנום הראשונים הפך בלתי אפשרי. מיליוני נוקלאוטידים נותרו חבויים באיטרציה הראשונה של פענוח הגנום האנושי.
מאז מולאו בהדרגה הפערים של הגנום האנושי. בשנת 2021, קונסורציום טלומר לטלומר (T2T), קונסורציום בינלאומי של מדענים הפועלים להשלמת הרכבת הגנום האנושי מקצה לקצה, הודיע כי כל הפערים הנותרים התמלאו לבסוף.
עם השלמת הגנום האנושי הראשון, החוקרים מחפשים כעת להבין את המגוון המלא של האנושות.
הדבר התאפשר על ידי טכנולוגיית ריצוף משופרת המסוגלת לקרוא רצפים ארוכים יותר של אלפי נוקלאוטידים ביחד עם מידע נוסף כדי למקם רצפים חוזרניים בתוך תמונה גדולה יותר כאשר בדרך זו קל יותר לזהות את מקומם הנכון בגנום. זה כמו להפוך פאזל של 1,000 חלקים לפאזל של 100 חלקים. יכולת קריאת רצפים ארוכי אפשרה לראשונה להרכיב אזורים גדולים שחוזרים על עצמם.
עם העוצמה הגוברת של טכנולוגיית ריצוף דנ”א ארוכת טווח, נפתח עידן חדש בחקר הגנומיקה – האפשרות לפענח לראשונה רצפים מורכבים של גנים חוזרניים על פני אוכלוסיות ומינים, ובפרטגנום אנושי שלם ונטול פערים. הידע הזה מספק כוח רב ערך לחוקרים לחקור אזורים חוזרניים ויוצרים בכך וריאציות של מבנה גנטי, מה שמאפשר לחקור אבולוציה של מינים ולתרום לבריאות האדם.
אבל גנום שלם אחד לא נותן את כל התמונה. כל העת נמשכים המאמצים ליצור רצפי התייחסויות גנומיות מגוונות המייצגות באופן מלא את האוכלוסייה האנושית ואת החיים על פני כדור הארץ. בזכות התייחסויות גנומיות שלמות יותר שהושגו בשיטת “טלומר לטלומר”, הבנת המדענים לגבי “החומר האפל” של הגנום החוזרני תתבהר יותר.
עוד בנושא באתר הידען:
2 תגובות
כתבה יפה וברורה בגובה העיניים.
מה הגודל שלו במגה בייט?