סיקור מקיף

אר-אן-אי 90210

על המקבילה הגנטית של מיקוד דואר – ועל ההבדלים החותכים בין מולקולות קוויות למעגליות

אומרים שהחיים לא מגיעים עם ספר הוראות, אבל זה לא ממש מדויק. כל תא בגופנו פועל על בסיס הוראות שמגיעות מהדי-אן-אי שלו בדמות מולקולות אר-אן-אי. מולקולות אלה הגיעו באחרונה לאור הזרקורים, שכן הן מהוות בסיס לחיסוני קורונה חדשניים, אך מידע רב על אודותיהן –  למשל, כיצד הן מגיעות למיקומם המיועד בתא – עדיין חסר. במחקר חדש, גילו מדעני מכון ויצמן למדע מקבילה גנטית לשיטת "מיקוד הדואר" אשר מבטיחה כי כל מולקולת אר-אן-אי תגיע למקום הנכון, בזמן הנכון.

לאחר שמולקולות אר-אן-אי נוצרות בגרעין התא, מקום משכנו של הדי-אן-אי, חלקן נשארות שם כדי לווסת את ביטוי הגנים, אך רובן – ובמיוחד אלה הנושאות את המתכונים לבניית חלבונים – אמורות לצאת מהגרעין אל נוזל התא – החלל שבו מיוצרים החלבונים. במחקרים קודמים נתקבלו תוצאות סותרות לגבי דרכי ההגעה של האר-אן-אי ליעדם. על-פי סברה אחת, נקבע מסלולן של מולקולות האר-אן-אי על-פי מידע המקודד בקצותיהן; ואולם חלק ממולקולות האר-אן-אי הינן מעגליות ולא קוויות, כלומר אין להן קצוות כלל. מדענים אחרים דווקא מצאו רמזים לכך שמולקולות אר-אן-אי מכילות מקטעי "מיקוד" אשר קובעים באיזו שכונה עליהן לשהות, אך במקביל היו מחקרים שבהם התגלו מקטעי מיקוד שונים בתכלית, וממילא לא היה ברור כיצד מקטעים אלה פועלים.

פרופ' איגור אוליצקי ומאיה רון. צילום: דוברות מכון ויצמן
פרופ' איגור אוליצקי ומאיה רון. צילום: דוברות מכון ויצמן

תלמידת המחקר מאיה רון ופרופ' איגור אוליצקי מהמחלקה לאימונולוגיה ורגנרציה ביולוגית בחנו את השערת מקטעי המיקוד באמצעות שיטה הקרויה massively parallel RNA assay, שבחלקה פותחה במעבדתו של פרופ' אוליצקי. השיטה מאפשרת לחקור בו-זמנית אלפי מולקולות אר-אן-אי שונות, כך שהתוצאות מתקבלות בתוך ימים, במקום בתוך שנים – משך הזמן שהיה לוקח לחקור כל מולקולה כזאת בנפרד. המדענים ניצלו את השיטה כדי להחדיר אלפי מקטעי אר-אן-אי למולקולות אר-אן-אי "מארחות" – קוויות או מעגליות – ולהכניס עותקים של האר-אן-אי המהונדס למיליוני תאים.

רון ופרופ' אוליצקי בחנו כך כ-8,000 מקטעים גנטיים ומצאו כי כמה עשרות מהם אכן שימשו כמעין מיקוד דואר. מולקולות האר-אן-אי מצאו את מיקומן בתא על פי המיקוד – חלקן נשארו בגרעין, חלקן חצו מיד לנוזל התא, בעוד אחרות התעכבו זמן מה בגרעין. המדענים זיהו גם כמה חלבונים שתיפקדו כפקידי דואר הממיינים את האר-אן-אי: תפקידם היה "לקרוא" את המיקוד ולשלח את האר-אן-אי ליעדם בהתאם.

באופן מפתיע, זיהו המדענים חלוקה חותכת בשיטת המיקוד הנהוגה בתא בין המולקולות הקוויות ואלו המעגליות. ראשית, אותו מקטע מיקוד יכול היה לשלח מולקולה קווית או מעגלית למקומות שונים. שנית, התגלו שני סוגים של פקידי דואר – כאלה העוסקים במיון אר-אן-אי קווי ואחרים המתמחים במיון אר-אן-אי מעגלי. כל אחד מסוגי הפקידים הפיק בהתאם סוג שונה של הוראות. למשל, פקיד דואר אחד – חלבון אחד הקרוי IGF2BP1 – נקשר בעיקר למולקולות קוויות וקידם את יציאתן מהגרעין, בעוד חלבון אחר, הקרוי SRSF1, התמחה בהוראות שפקדו על מולקולות מעגליות להישאר בגרעין. כאשר חסמו המדענים את פעילותם של הפקידים, כל אחד בתורו, האר-אן-אי הממוינים על-ידי אותו הפקיד לא הגיעו ליעדם.

כאשר חסמו המדענים את פעילותו של "פקיד הדואר" האחראי על קריאת מקטעי ה"מיקוד" על-גבי מולקולות האר-אן-אי הקוויות ושילוחן בהתאם לנוזל התא, הצטופפו רבות מהן (הנקודות הבוהקות) בגרעיני התאים (בסגול), במקום להגיע ליעדן בשלום
כאשר חסמו המדענים את פעילותו של "פקיד הדואר" האחראי על קריאת מקטעי ה"מיקוד" על-גבי מולקולות האר-אן-אי הקוויות ושילוחן בהתאם לנוזל התא, הצטופפו רבות מהן (הנקודות הבוהקות) בגרעיני התאים (בסגול), במקום להגיע ליעדן בשלום

ממצאים אלה שופכים אור חדש על תפקודו של הגנום והם עשויים אף להועיל בפיתוח טיפולים מבוססי אר-אן-אי. "חברות רבות מפתחות כיום תרופות או חיסונים על בסיס מולקולות אר-אן-אי", מסביר פרופ' אוליצקי. "ההבנה כיצד הן מגיעות ליעדן בתא עשויה לעזור להנדס אר-אן-אי מלאכותי בעל תכונות רצויות. למשל, אם אנחנו רוצים שתרופה על בסיס אר-אן-אי תייצר כמויות גדולות של חלבון מסוים, כדאי לגרום למולקולה זו לשהות פחות זמן בגרעין ויותר זמן בנוזל התא – המקום שבו מיוצרים החלבונים".

הממצאים עשויים להיות בעלי ערך רב במיוחד בכל הנוגע למולקולות אר-אן-אי מעגליות, שצוברות עניין מחקרי רב בשנים האחרונות, אך יש עליהן פחות מידע בהשוואה למולקולות הקוויות. אומרת רון: "אמנם בטבע יש שיעור קטן של אר-אן-אי מעגלי, אך מולקולות אלה הן יציבות יותר מאשר עמיתותיהן הקוויות, ולכן משתמשים בהן יותר ויותר בפיתוח תרופות".

דילוג לתוכן