מנגנון חדש לשפעול קולטנים

[תרגום מאת ד”ר נחמני משה]
על סמך מטא-אנליזה של יותר ממאה מחקרים אודות קולטנים חוצי-קרומיות תאים, מומחים בתחום מציעים מודל חדש לשפעול קולטנים – ‘המודל הסיבובי’. אם המודל יוכח כנכון, הממצא יוביל לשינויים ניכרים בתחומים של ביולוגיה מולקולארית ותאית, ביוכימיה ובתעשיית התרופות.

“המודל הסיבובי, המופיע בגיליון השער הנוכחי של כתב-העת המדעי BioEssays, מיצג תפנית משמעותית בפרדיגמה בתחום של קולטני קרומיות תאים”, אמר פרופסור Pierre De Meyts, מומחה בתחום. על סמך מטא-אנליזה של יותר ממאה מחקרים אודות קולטנים חוצי-קרומיות תאים, מומחים בתחום מציעים מודל חדש לשפעול קולטנים – ‘המודל הסיבובי’. אם המודל יוכח כנכון, הממצא יוביל לשינויים משמעותיים בתחומים של ביולוגיה מולקולארית ותאית, ביוכימיה ובתעשיית התרופות.

תכולת התאים הביולוגיים מופרדת ומוגנת מהסביבה החיצונית על ידי קרומיות התאים. ההישרדות והרבייה של יצורים חיים תלויות בקליטה ובעיבוד הנכונים של אותות מהסביבה. קולטנים הנמצאים בין התא לבין פני המעטפת שלו הינם חלבונים המשולבים בתוככי קרומית התא. חלבונים אלו אחראיים לתקשורת שבין התא לבין הסביבה שלו. הקולטנים הם חלבונים בעלי תפקידים מדויקים במיוחד ומגיבים רק למולקולות מוגדרות, תוך שהם מתעלמים מכל האחרות. לפיכך, קיימים סוגים רבים של קולטנים; לדוגמה, בבני אדם ישנם למעלה מאלף קולטנים המוצפנים בגנום האנושי. ועדיין, מנגנון השפעול הבסיסי זהה בכל הקולטנים: קְשִׁיר (ליגנדה) – למשל, הורמון, גורם גידול, ציטוקין או חומר הזנה – נקשר לקולטן ויוזם שינויים בחילוף החומרים ובפעילות של התא.

קישור של ליגנדות הינו תהליך ביולוגי מאוד בסיסי החיוני לכל התפקודים של היצור החי. שפעול לקוי של קולטנים קשור תכופות להתפתחות של גידולים סרטניים ושל מחלות נפשיות והתפתחותיות. לפיכך, הבנה מעמיקה באשר לקישור ליגנדות חשובה למחקר התרופות ועשויה לתרום לפיתוחן של תרופות טובות יותר – כאלה שתהיינה במינונים קטנים יותר, בעלות יעילות משופרת ובעלות צמצום במספר ובעוצמת תופעות הלוואי שלהן. תרופות הן בעצם מולקולות המגיבות עם קולטנים והן משתתפות בקישור ליגנדות תוך ייזום תגובות רצויות של התא. במקרים רבים תרופות מחקות את המבנים והפעילות של ליגנדות טבעיות ולכן הבנת פעילותן חשובה בתחום של פיתוח תרופות.

בהתאם למודל המקובל כיום אודות מנגנון הפעילות של קולטנים, מודל ‘הדימריזציה’, טרם קישורה של הליגנדה, הקולטנים קיימים בצורה מונומרית (חד-יחידה). הקישור לליגנדה גורם לקולטנים להתחבר יחדיו ליצירת דימר – שילוב פונקציונאלי המורכב משתי יחידות מבניות דומות. מסביר החוקר: “אם הקולטנים מתקיימים בצורה מונומרית, אזי המצב מסוכן לתא”. קרומיות התאים הביולוגיים אינן מוצקות בטמפרטורת הגוף הרגילה והן דומות יותר בהרכבן לשמן טבעי. חלבונים, כולסטרול וחומרים אחרים המרכיבים את חומרי הקרומית חופשיים לנוע לאורכה ולרוחבה. התנגשויות אקראיות של קולטנים מונומרים עשויות לשפעל אותן, גם בהעדר ליגנדות. “אולם, הטבע חכם”, מסביר החוקר, “ולכן הקולטנים חייבים להיות במבנה של דימרים טרם קישורם לליגנדה”. ואכן, מחקרים קודמים הראו כי קולטנים פעילים מתקיימים בצורה דימרית, גם בהעדרן של ליגנדות.

החוקר הראשי מסביר כי המודל החדש, ‘המודל הסיבובי’, מספק הסבר למנגנון השפעול של הקולטנים בצורתם הדימרית על ידי ליגנדות. החוקרים בחנו מספר קולטנים שנחקרו באופן יסודי בעבר, ביניהם הקולטנים Tar, EGFR ו-BDNF, והגיעו למסקנה כי לכולם יש מבנה דומה, עם הליגנדה, וגם בלעדיה. האזורים חוצי-הקרומית שלהם, המשתרעים לאורכה של קרומית התא, כנראה חגים סביב הציר הארוך שלהם, אנכית לקרומית. ליגנדה הנקשרת לחלק החיצוני של הקולטן גורמת לסיבוב של הקטע בקולטן הנמצא בצדה הפנימי של קרומית התא, ובכך, היא מווסתת את הפעילות בתוך התא עצמו. גם הגמישות של החלבונים משתנה בזמן התהליך – טרם היקשרותה של הליגנדה, הקצה החיצוני של הקולטן גמיש, בעוד שחלקו הפנימי פחות גמיש. לאחר היקשרותה של הליגנדה, החלק החוץ-תאי מאבד את הגמישות שלו בעוד שהחלק התוך-תאי מקבל גמישות רבה יותר. הגמישות המבנית מונעת על ידי אנרגיה תרמית המסופקת מטמפרטורת הגוף של היצור החי. החוקרים טוענים כי הסיבוב של האזור חוצה-הקרומית בקולטנים מחייב כמות קטנה יותר של אנרגיה מאשר תנועה צדית של הקולטנים המונומרים בתוך הקרומית הנוזלית, כפי שמוצע על ידי מודל הדימריזציה. העובדה כי הטבע נוטה “לבחור” את העיצוב הנמוך ביותר באנרגיה הזמין לו מהווה טיעון משכנע נוסף לאמיתות המודל המוצע.

הידיעה על המחקר

תקציר המאמר