האם אפשר לזהות, כבר באבחון ראשוני, סימנים לכך שמחלת הסרטן עתידה לחזור?

לעיתים, נסיגת מחלה ממארת היא מצב זמני בלבד: הסרטן חוזר תוך מספר חודשים או שנים, ומגלה עמידוּת לתרופות שהיו בשימוש בסיבוב הראשון. האם דבר זה קורה מפני שמספר תאים ממאירים “לומדים” כיצד לחמוק מהשפעת הטיפול הכימותרפי ומתחילים לשכפל את עצמם, או שמא מדובר במנגנון חבוי אשר אורב בגוף למן ההתחלה?

ד”ר לירן שלוּש, רופא בהכשרתו (MD-PhD) עם התמחות בהמטולוגיה, שהצטרף לפני שנתיים למכון ויצמן, חשף את נוכחותם של תאי גזע בעלי עמידוּת לתרופות כבר בדגימות שנאספו באבחון ראשוני של לוקמיה. המחקר, שתוצאותיו פורסמו באחרונה בכתב-העת המדעי Nature, מגלה כי קיימות שתי קבוצות נפרדות של חולים, הנושאים שתי אוכלוסיות שונות של תאים עמידים, שבסופו של דבר עלולים להוביל להישנות המחלה.

ד”ר שלוש, הממשיך לצד מחקריו לטפל בחולי לוקמיה במרכז הסרטן על-שם הנסיכה מרגרט בטורונטו, קנדה, ובבית החולים “רמב”ם” בחיפה, מסביר את נקודת המוצא למחקר שהחל לפני כארבע שנים במעבדה של פרופ’ ג’ון דיק באוניברסיטת טורונטו: “בשנים האחרונות הוכח שסוגי סרטן רבים, ובהם לוקמיה, מתחילים להתפתח מ’תאי גזע סרטניים’ – תאים המתחלקים ומתמיינים לתאי גידול שונים. עם זאת, לא היה ברור אם תאי גזע אלו גם אחראים לכך שהמחלה חוזרת, ואם כן, איך בדיוק מזהים אותם”.

על-מנת לחקור שאלות אלו, נטלו שלוּש ועמיתיו דגימות רקמה מחולי לוקמיה – לפחות שתי דגימות מכל חולה. הראשונה נלקחה בזמן האבחון המקורי, והשנייה – כאשר המחלה חזרה. בעזרתו של ד”ר מארק מינדן ואחרים במעבדה ביצע שלוּש ריצוף גנומי שלם של הדגימות. לאחר מכן חיפשו החוקרים בדגימה המאוחרת סימנים של מוטציות דומיננטיות אשר יכולות להקנות שרידוּת לתאים, ובדקו אם מוטציות אלה מופיעות גם בדגימה ההתחלתית. הם הניחו, כי תאים בדגימה המקורית שמכילים מוטציות כאלה עלולים לשאת מראש את זרעי הפורענות של חזרת המחלה.

“בעזרת יכולת הזיהוי החדשה של תאים הגורמים להישנוּת המחלה, ושל המוטציות הגנטיות המעורבות בכך, נוכל לשפר את האמצעים לאבחון לוקמיה ולחזות את מהלכה”

לאחר שזיהו מועמדים אפשריים בשתי הדגימות, החוקרים בדקו כמה מהם במודל מחלה בעכברים. הניסויים העלו תמיכה ברורה ברעיון, שחזרת הלוקמיה נגרמת על-ידי אוכלוסייה קיימת של תאי גזע אשר שורדים כימותרפיה. עוד נמצא, כי מרבית חולי הלוקמיה נמנים עם אחת משתי קבוצות. בקבוצה הראשונה, שעימה נמנים חלקם הגדול של החולים (כ-40%), קיים מיעוט קטן של תאים עמידים לתרופות – כשני תאים עמידים לכל מיליון תאי לוקמיה. אלו תאי גזע סרטניים של ממש, ושלוּש אומר שחרף נדירותם, התוצאות מראות כי הם חזקים מספיק כדי לקדם סרטן עמיד לטיפול בעכברים. בקבוצה השנייה קיים שיעור גדול יותר של תאים עמידים לתרופות נוגדות-סרטן – עד אחד מכל חמישה. אלו הם תאים בתווך שבין תאי גזע בלתי-ממוינים לבין תאים בוגרים ממוינים הנקראים תאֵי-אב מחויבים (committed progenitors). הסיכוי להישנות המחלה גבוה יותר בקבוצה זו. ואכן, כאשר החוקרים חזרו ובחנו את דגימות הרקמה המוקדמות שנלקחו באבחנה הראשונית, וחילקו אותם לקבוצות על-פי מראה התאים, הם הצליחו לחזות באילו מהם תחזור המחלה בסבירות גבוהה.

תאי גזע סרטניים מצליחים לשרוד את הטיפול הכימותרפי, בין השאר, מפני שהכימותרפיה מכוּונת לתאים אשר מתחלקים במהירות – סימן היכר של תאים ממאירים – וכך מחטיאה את תאי הגזע, שקצב החלוקה שלהם איטי יחסית. יתרה מזאת, רבים מתאי גזע אלה נושאים ״משאבות״ אשר מסוגלות לפלוט את התרופות אל מחוץ לקרום התא. “בעזרת יכולת הזיהוי החדשה של תאים הגורמים להישנוּת המחלה, ושל המוטציות הגנטיות המעורבות בכך, נוכל לשפר את האמצעים לאבחון לוקמיה ולחזות את מהלכה”, אומר שלוּש. “יש לקוות, שבעתיד נצליח לפתח גם אמצעי לחימה בתאי הגזע הנושאים מוטציות אלה, ובכך – למנוע את הישנות הסרטן”.

במחקר המשך במעבדתו שבמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן למדע בודקים שלוּש וצוותו  מדוע תאי גזע לוקמיים עמידים לתרופות. מחקר אחר במעבדה מתחקה אחר השלבים המוקדמים ביותר של המחלה. הם מקווים, בין היתר, שבסופו של דבר, באמצעות מחקרים אלה, יפתחו דרכים חדשות לאבחון ולטיפול מוקדמים. מסביר שלוש: “המכנה המשותף בין מסלולי מחקר אלה הוא תאי הגזע הסרטניים – תאי גזע טרום-לוקמיים אשר גורמים את המחלה, ותאי גזע לוקמיים אשר גורמים להישנותה. עלינו להבין בדיוק איך תאים אלה מחוללים את המחלה, ואת המנגנונים המאפשרים להם לשרוד כימותרפיה. התמקדות בתאים אלה תדרוש מאיתנו לפתח אסטרטגיות מחקריות ואולי גם טיפוליות, חדשות לגמרי”.

#מספרי_מדע

בקרב חולי לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), המחלה צפויה לחזור בכ-70% מהמקרים גם לאחר טיפול מוצלח. בחולים מעל גיל 60 השיעור אף גבוה יותר.