אבולוציה בין השכבות

ממצאים מפתיעים על התפתחות העובר עשויים לסייע לרפואה

כל מי שקורא את “המאור הקטן”, התחיל את חייו מתא אחד ויחיד. ביצית מופרית. התא הזה התחלק ליצור שני העתקים זהים של עצמו, ואלה התחלקו שוב ושוב ושוב. רק כאשר העובר הזעיר היה גוש של אלפי תאים זהים, התחיל תהליך ההתמיינות, שבסופו נוצר מאותם תאים זהים מגוון עצום של תאים, שונים זה מזה בגודל, בצורה ובתפקוד: תאי עור, עצבים, תאי דם, שריר, כבד וכן הלאה. התהליך הזה לא ייחודי לבני אדם, ואפילו לא ליונקים. הוא מתקיים כמעט בכל היצורים הרב-תאיים: מפיל ועד שפירית, מחילזון ועד תפוח אדמה. תהליך ההתמיינות אינו ישיר – יש שלבי ביניים רבים בין התאים הזהים לביצית המופרית, לתאי השריר, הדם או העצב שנוצרים בסופו. בשלב הראשון של תהליך ההתמיינות, נוצרות בעובר שלוש שכבות של תאים. האקטודרם (ectoderm, מהמילים היווניות “אקטו” – חיצוני ו”דרמה” – עור), שממנה מתפתחים העור ומערכת העצבים; מזודרם (mesoderm, כלומר שכבה אמצעית), שמהתאים שלה נוצרים בין השאר השלד, השרירים ותאי הדם; ואנדודרם (endoderm, השכבה הפנימית), המייצרת בהמשך את מערכת הנשימה, מערכת העיכול, הכבד והבלוטות). המחקר המודרני של ההתפתחות העוברית התחיל כבר במאה ה-19, ואולם, עד כה לא ידעו החוקרים לומר מה סדר היווצרן של השכבות האלה. ליתר דיוק, החוקרים גם לא ממש התעניינו בסוגיה הזו.

שאלה של פעילות

מי שכן גילה עניין בסוגיה, הוא פרופ’ איתי ינאי, חוקר בפקולטה לביולוגיה של הטכניון. ינאי ניגש לבחון את העניין בטכנולוגיה שפיתח עם עמיתיו לפני כשנתיים, והיא מאפשרת לבחון ברמת דיוק רבה את התפקוד של התאים. כמו שציינו קודם, כל התאים מתפתחים מתא זהה, וכולם גם נושאים את אותו מידע גנטי – אותו DNA – הכולל בערך 20,000 גנים אצל בני אדם. אז כיצד הם מתפתחים למגוון כה רחב של תאים השונים כל כך זה מזה? כל אחד מהתאים מפעיל גנים שונים. “אפשר לדמות את זה לחדר, שעל קירותיו יש 20,000 מתגי תאורה שונים”, מסביר ינאי. “בכל חדר הנורות נדלקות וכבות בקונסטלציות שונות, וכך מתקבל המגוון העצום של תאים”. הגנים הם למעשה הוראות לייצור חלבונים. אבל את ההוראות לא מבצעים ישירות מהתכנית עצמה, היא ה-DNA שבגרעין התא, אלא יוצרים עותק שלה. העותק, המכונה mRNA יוצא מתוך הגרעין ונשלח לעיבוד באברונים האמונים על ייצור החלבונים. בשיטה שפיתח ינאי, CEL-Seq, נבדקת כמות ה-mRNA של כל גן ברגע מסויים. ככל שיש יותר עותקים של הגן הזה, כך הוא יותר פעיל. הטכנולוגיה הזו, המשולבת עם עיבוד נתונים רב עוצמה, מאפשרת לחוקרים לזהות בדיוק רב את הגנים הפעילים בתא בכל זמן נתון, וכך להבין טוב יותר שורה ארוכה של תהליכים ביולוגיים. ינאי וקבוצת המחקר שלו – תמר השמשוני, מרטין פדר, מיכל לוין ובריאן הול – השתמשו בה כדי לעקוב אחר תהליך ההתפתחות העוברית.

מה רוצה התולעת

אצל בני אדם, יצירת השכבות בעובר מתרחשת בשבוע השלישי של ההריון. כדי לפשט את התהליכים, פנו החוקרים ליצור פשוט הרבה יותר: Caenorhabditis elegans, תולעת זעירה שגודלה כמילימטר אחד, וגופה מורכב בסך הכל מ-959 תאים (לעומת כ-100 טריליון תאים אצל אדם). על אף המראה הפשוט של C. elegans התאים שלה מורכבים למדי, ומכילים כ-19,000 גנים – הרבה יותר קרוב לגנום האדם ממה שאפשר היה לצפות. השילוב הזה של פשטות ומורכבות הופך את התולעת הזעירה לבעל חיים אהוד מאוד על ביולוגים, המשתמשים בה במחקרים בסיסיים רבים. לאלה מצטרף עוד יתרון מעשי לא מבוטל. התולעת משלימה את התפתחותה העוברית ב-12 שעות בלבד, מה שמקל מאוד על העבודה עמה. ינאי ועמיתיו עקבו אחר ביטוי הגנים בתאי העובר של התולעת, ובאמצעותה הצליחו לזהות את סדר היווצרן של שכבות התאים: האנדודרם – השכבה הפנימית – נוצרת ראשונה, ואחריה המזודרם והאקטודרם. הממצא הזה, המתפרסם בכתב העת Nature, אולי נשמע טכני מאוד, אבל הוא חושף מידע מעניין מאוד על הקשר בין העובר היחיד לאבולוציה של המין כולו.

אבולוציה בזעיר אנפין

ארנסט האקל (Haeckel) היה ביולוג גרמני שפעל בסוף המאה ה-19 ובראשית המאה ה-20. הוא גילה ותיאר אלפי מינים של בעלי חיים, יצר אילן יוחסין אבולוציוני של עולם הטבע, וטבע מונחים רבים הנמצאים בשימוש עד היום (כמו למשל תאי גזע). גם הקל, כמו אחרים לפניו, שם לב כי תהליכים המתרחשים במהלך התפתחותו של עובר – כל עובר – משקפים באופן מסויים את האבולוציה: הוא מתחיל מתא יחיד, הופך בהדרגה ליצור רב-תאי המורכב מתאים זהים ובהמשך מתפתח ליצור המורכב מתאים בעלי תפקידים שונים, המסודרים ברקמות ואיברים. תהליך ההתפתחות מלווה בשינויי צורה, כמו התפתחות של סימטריה, יצירת גפיים והתפתחות המוח. תהליכים דומים אפשר לראות באבולוציה של בעלי החיים: לאחר מיליוני שנים של יצורים חד תאיים, הופיעו יצורים רב תאיים פשוטים. בהדרגה נוצרו בעלי חיים מורכבים יותר, ומיצורים בעלי סימטריה מעגלית, כמו מדוזות למשל, התפתחו יצורים בעלי סימטריה דו צדדית. ככל שאנו מתקדמים במעלה העץ האבולוציוני, מופיעים בעלי חיים בעלי אברי תנועה, וככל שבעל החיים מתקדם יותר, כך יש ריכוז גדול יותר של עצבים בחלק הקדמי של גופו, כלומר – הראש. הקל תאר את התהליך במשפט קליט אחד: האונטוגנזה משקפת את הפילוגנזה. כלומר ההתפתחות (העוברית) של הפרט, משקפת את ההתפתחות (האבולוציונית) של המין כולו. ברבות השנים הסתייגו מדענים רבים מהתאוריה, לאחר שנמצאו חריגות רבות ממנה בעולם החי. ואולם, הממצאים של ינאי ועמיתיו מעידים כי יכול להיות שבכל זאת יש בה משהו, לפחות ברמה התאית. לדבריהם, שכבת האנדודרם, זו שהוכיחו כי היא הנוצרת ראשונה, מקורה באותם יצורים חד תאיים קדומים שמהם התפתחו החיים כולם. התאים בשכבה הזו, הם שמבטאים את הגנים הקדומים ביותר והשמורים ביותר באבולוציה, האחראים על התהליכים הבסיסיים ביותר של החיים.

המשך טבעי

“אחד הדברים המהנים במדע הוא ההזדמנות להמחיש את חשיבותם של נושאים שעד כה לא עלה על דעתו של איש לבדוק”, אומר ינאי. “חשבנו ששאלת סדר ההיווצרות של השכבות בעובר היא חשובה, ואכן ראינו שיש לה השלכות רבות. אנחנו מראים שהאורגניזם כפוף לתהליך ההיסטורי שלו. מה שקרה לפני 500 מיליון שנה עדיין משפיע עליו”. ינאי מקווה כי הידע החדש המצטבר מן המחקר, יאפשר להבין אילו תהליכים בתא מקובעים בשל החשיבות האבולוציונית שלהם, ועל אילו תהליכים אפשר להשפיע בלי לפגוע בתא, כדי לשפר את המצב של האורגניזם. בימים אלה שוהה ינאי באוניברסיטת הרווארד האמריקנית, שם הוא רותם את השיטה שפיתח, CEL-Seq לחקר התהליך הסרטני. “גם גידולים סרטניים הם תאים שמתפתחים וגדלים, והשינויים בביטוי הגנים במהלך התפתחותם אינם שונים באופן מהותי מאלה שחלים במהלך ההתפתחות העוברית. לכן חקר הסרטן הוא המשך טבעי של המחקר שלי”.

מאמר המחקר בכתב העת Nature