מדוע בדיקות גנטיות לסרטן אינן מספקות תשובות ברורות יותר?

בשנים שחלפו מאז, הגיעו החוקרים להכרה שרוב סוגי הסרטן נובעים בעיקר מגֶנים משובשים. משום כך, אנליזה גנטית של גידולים סרטניים נעשתה הליך תקני במחלות ממאירות רבות, כמו סרטן השד, סרטן הריאות וסרטן המעי הגס, שכן המידע המתקבל יכול לעזור בדרך הטיפול. רופאים צברו מבחר צנוע של תרופות שיכולות לנטרל כמה מן המוטציות הנפוצות ביותר.

ואף על פי כן, חולים רבים נוכחו לדעת שהסרטן שלהם נובע ממוטציות שאין להן תרופה. למעשה, התפקיד שרבים מן השינויים הגנטיים האלה ממלאים בהתפתחות הסרטן אינו מובן. אנליזות מורכבות של דנ”א שנעשו בטווח רחב של סוגי סרטן גילו מגוון עשיר של מוטציות. ואולם, רק מעט מאוד מן המידע האנציקלופדי הזה עוזר לרופאים לקבל החלטות בנוגע לטיפול. עד היום, אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) רק 29 בדיקות למוטציות מסוימות שיכולות להשפיע באופן ישיר על הטיפול.

כמה פרויקטים מחקריים גדולים משקיעים כעת מאמצים עילאיים כדי לזהות מוטציות נוספות שיוכלו לשמש מטרות לתרופות, וכדי לאסוף את המידע שיאפשר לרופאים להיטיב לשייך חולים לטיפולים המתאימים להם ביותר. בראשית 2016 הכריז הנשיא ברק אובמה על פרויקט לאומי לחקר הסרטן, בדומה לפרויקט שיגור האדם לירח, במימון של מיליארד דולר שיכלול מחקרים גנטיים כאלה. ואולם, המשימה היא כה רחבה ומורכבת, עד שנראה שהפער בין הידע הגנטי ובין טובת החולה עוד צפוי להתרחב במשך פרק זמן, לפני שהמהפכה המובטחת תיעשה לטיפול מציאותי בעבור רוב חולי הסרטן. “אנחנו מצויים בתקופת מעבר,” אומר סטיבן צ’נוק, מנהל החטיבה לאפידמיולוגיה ולגנטיקה של סרטן במכון הלאומי לסרטן של ארה”ב.

נהגים לעומת נוסעים

את השינויים הגנטיים שבסופו של דבר מעוררים התפתחות סרטן אפשר לסווג לשתי קבוצות עיקריות. האחת, מוטציות שמקורן בתאי שוּרות הנבט ועוברות בתורשה מן ההורים. השנייה, מוטציות סומטיות המופיעות במהלך חייו של אדם כתוצאה מגיל מתקדם, מעישון סיגריות או מהשפעות סביבתיות אחרות. אף ששינויים תורשתיים בדנ”א מובילים לרוב לגידולים ממאירים אלימים, ובהם כמה סוגי סרטן המופיעים בַּילדות, מוטציות כאלה בשורות הנבט הן לרוב נדירות. רובם הגדול של סוגי הסרטן בבני אדם נובע ממוטציות סומטיות.

רוב המוטציות הסומטיות אינן מזיקות. הגוף עצמו אפילו מתקן רבות מהן בתהליכי בקרת האיכות של התאים. אבל כמה מצליחות לגרום נזק ניכר מפני שהן גורמות לתאים להתרבות ללא בקרה. גֶנים רבים מכילים קוד ליצירת חלבונים המבצעים את עיקר העבודה הכימית בתאים. במקרים של סרטן, המוטציות המזיקות נוטות לשנות את אופן פעילותם של חלבונים מסוימים באחת משתי דרכים: או שהם מעודדים באופן פעיל חלוקה מופרזת של תאים, או שהם נכשלים בתפקיד המיועד להם בבלימת חלוקת התאים.

חוקרים משווים את השיבושים הגנטיים האלה לנהגים ולנוסעים. השיבושים הקשורים להתרבות תאי הסרטן ולהישרדותם נחשבים למוטציות מובילות (נהגים), ואילו השינויים האחרים נחשבים כמוטציות נלוות (נוסעים) משום שנראה שהם אינם חשובים להתפתחות הסרטן ורק “תופסים עליו טרמפ”. איש אינו יודע כמה מוטציות מובילות נדרשות כדי לעורר כל אחד מסוגי הסרטן השונים. מחקר אחד קבע שלהתפתחות סרטן ממוצע נדרשות לכל הפחות שתי מוטציות מובילות ולכל היותר שמונה. במחקרים אחרים נמצא שבסרטן מצויות לעתים קרובות 20 מוטציות מובילות.

הצלחות מוקדמות

על אף הקשיים למצוא מהן המוטציות הגנטיות החשובות להתפתחות סרטן מסוים, חוקרים החלו להתקדם באיתור מוטציות ייחודיות לסרטן בשנות ה-90 המאוחרות. בין הטיפולים הראשונים היו התרופות: אימָטיניב מֶזילאט (ששמה המסחרי גליבק), הפוגעת במוטציה המובילה הנפוצה של לויקמיה מיאלואידית כרונית, וטְרַסְטוּזוּמב (ששמה המסחריהרצפטין) הפועלת על המוטציה בגֶן HER2 האחראית על כרבע ממקרי סרטן השד. עד מהרה הופיעו טיפולים מותאמים נוספים.

בשלוש השנים האחרונות נבדקים חולים בסרטן ריאות באופן שגרתי לגילוי שיבושים בגֶן שסימנו ALK. בכ-7% מן החולים האלה, טעות גנטית הגורמת למיזוג של הגֶן ALK עם גֶן אחר יוצרת חלבון לא־תקין המניע התפתחות של סרטן. תרופות שחוסמות את החלבון המוטנטי יעילות יותר מכימותרפיה רגילה בהאטת התפתחות המחלה. התרופה אינה מניבה שום תועלת לחולים בעלי גֶנים נורמליים של ALK.

בדיקות גנטיות שגרתיות עזרו גם לחולים בסרטן עור מסוג מלנומה. לכמחצית מן החולים במלנומה יש מוטציה בגֶן BRAF המעורבת בהתפשטות הסרטן ממקום הגידול לחלקים אחרים בגוף. ב-2011 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקני (FDA) את התרופה הראשונה המעכבת את פעילות החלבון המוטנטי BRAF. במחקר חדש נמצא שקרוב ל-80 חולים עם מלנומה גרורתית שהגיבו לתרופה החדשה חיו בממוצע שנתיים לאחר הטיפול, תקופת זמן ארוכה בהרבה מן הממוצע של 5.3 חודשי חיים האופייני לחולים שסרטן העור שלהן פיתח גרורות. ולעתים, מוטציה ייחודית מאפשרת לרופא להימנע מלרשום תרופות מסוימות. לדוגמה, סוגים מסוימים של סרטן המעי הגס, הנובעים ממוטציות בגֶן KRAS או בגֶן NRAS, בדרך כלל אינם מגיבים לתרופות מסוימות.

אבל מכשולים אחדים מונעים התקדמות נוספת. אין די במציאת שיבוש גנטי בגידול הסרטני. הליקוי חייב להיות קשור באופן ישיר לצמיחת הסרטן ולשרידותו. כמו כן, חייבים לפתח בדיקה אמינה לאיתור המוטציה וחייב להימצא טיפול שיכול לנצל את המוטציה הזאת. מתברר שקשה מאוד לעמוד בדרישות האלה. אין די באיתור המוטציות הגורמות לסרטן. החוקרים צריכים גם לדעת אילו מוטציות נוטות לפעול בשלבים מאוחרים יותר. ככל שהגידול מתפתח מופיעות בו מוטציות חדשות. בכל שלב כזה, צריך להבדיל שוב בין המוטציות המובילות ובין המוטציות הנלוות. ואז, אם תרופה אחת מפסיקה לפעול, מבחן גנטי עוקב יכול לכוון את הרופאים לאפשרות הבאה.

גם יצירת תרופות שיחסמו מוטציות מובילות אינה משימה פשוטה. אמנם חלבונים משובשים רבים, הנוצרים כתוצאה מקוד שגוי של מוטציות סומטיות, נעוצים על שטח הפנים של תאי הסרטן ומצויים בהישג ידן של התרופות. אבל אחרים קבורים עמוק בתוך התאים. כדי להגיע אליהם התרופות חייבות להיות בנויות ממולקולות קטנות דיין כדי להסתנן לתוך התא, אבל אז הן בדרך כלל קטנות מדי ואינן מסוגלות להיצמד לחלבוני המטרה שלהן. בעיה קשה זו השאירה את רוב המוטציות המובילות הנפוצות, כמו p53, RAS ו-MYC מחוץ לשדה הקרב.

בנוסף לכך, התרופות שכן הצליחו להגיע למוטציות הסומטיות הובילו לרוב רק להארכה מזערית של זמן ההישרדות. וגם אם תרופה יחידה המוכוונת למוטציה מובילה מסוימת מצליחה לצמק גידול, אבל משאירה מאחור אפילו תא אחד עמיד, הוא יכול להתרבות במהירות וליצור גידולים חדשים נוספים שאינם מגיבים לתרופה. ייתכן אפוא שבטיפול בסוגי סרטן מסוימים דרוש טיפול בכמה תרופות יחד, כפי שהדבר נעשה בטיפול ב-HIV. ועדיין, כל תרופה נוספת גוררת אִתה את העלות שלה ואת תופעות הלוואי הייחודיות שלה. חוקרים חייבים אפוא להבין את האסטרטגיות המיטביות בכל טיפול.

מוטציות סומטיות רבות נדירות למדי, בעיה המאִטה אף היא את המעבר מן המעבדה אל המרפאה. כמה מוטציות מופיעות בפחות מ אחוז אחד של החולים בסוג מסוים של סרטן. כדי להעריך אם תרופה יכולה להתביית על אותה מוטציה נחוץ ניסוי קליני, אבל המשימה למצוא די חולים שירצו ויוכלו להשתתף במחקר כזה עלולה להימשך זמן רב.

כיוונים חדשים

כל האתגרים האלה מדרבנים פיתוח של שיטות מחקר חדשות, תכנון תרופות, והקמת תשתיות כדי לזרז את הרחבת הרפואה הגנטית המדויקת. הגישות האלה מביאות בחשבון תפיסה חדשה. באופן מסורתי, סרטן הוגדר על פי המיקום בגוף שבו הופיע לראשונה, לדוגמה, בשד או בריאות. אבל התברר שמוטציות מסוימות, הידועות כמעוררות סוג מסוים של גידולים ממאירים בחלק אחד של הגוף מעורבות לעתים בסרטנים שבדרך כלל מתגלים במקום אחר בגוף.

הגדרת סרטן לא רק על פי מיקומו בגוף אלא גם על פי הגֶנים שלו פורצת את הדרך לכיווני טיפול משוחרר ממגבלות העבר. יש אפשרות שתרופה המקובלת בטיפול בסוג סרטן מסוים יכולה לפעול גם בטיפול בסרטן אחר הנגרם בשל אותו שיבוש גנטי. כשהתרופות טרסטוזומב (הרצפטין) ולָפָּטיניב, שאושרו לטיפול בסרטן שד הנושא מוטציה בגֶן HER2, ניתנו לקבוצת חולים עם סרטן המעי הגס בשלב מאוחר, לדוגמה, כמעט מחצית מהם שרדו שנה שלמה, זמן שנחשב ארוך באופן בלתי רגיל. אף שקשרים כאלה עדיין נדירים וראשוניים, הם מורים על כך שאולי הגיע הזמן לשקול מחדש את ההגדרות התקניות של סרטן.

המכון הלאומי לסרטן (NCI) השיק את אחד משיתופי הפעולה החדשים, MATCH, באוגוסט 2015. במחקר הזה אמורים להשתתף 840 מתנדבים והוא נועד לספק את הנתונים הדרושים לרופאים כדי לרשום תרופות לחולים רבים יותר על סמך הגנטיקה של הגידולים. במחקר ייקבע רצף הדנ”א של יותר מ-5,000 דגימות של סרטן כדי למצוא שיבושים שעשויים להתאים לתרופות מכוונות-גֶנים. כשהחל הניסוי, חולים מתאימים קיבלו אחד מעשרה צירופים של תרופות מכוונות-גֶנים; מספר הצירופים גדל כיום ל-24. בינתיים, האגודה האמריקנית לחקר הסרטן הקציבה סכום התחלתי של שני מיליון דולר למיזם של שנתיים, המכונה GENIE, שיאסוף הן פרופילים של דנ”א סרטני והן תוצאות רפואיות של טיפולים באלפי חולים בשבעה מרכזים ראשיים לטיפול בסרטן בארה”ב ובאירופה. מסד הנתונים הזה אמור לספק מידע שישמש חוקרים למטרות רבות ובהן זיהוי מוטציות נוספות שיכולות לשמש מטרה לתרופות מכוונות ומציאת סַמנים שיכולים לעזור באבחון סרטן ובדירוג השלב שבו הוא מצוי.

הפרויקטים האלה ואחרים הם סימן מבשר טובות לקראת שיפורים עתידיים בטיפול מותאם מבחינה גנטית לחולי סרטן. ואולם, כיום הם רדופי סְפֵקות לגבי משך הזמן שיידרש להם כדי להוביל שינויים בעלי משמעות. כמו כן, הדחיפה לתרופות מכוונות עלולה להיחלש אם חברות התרופות יפנו את מאמציהן לעבר גישות מבטיחות אחרות, כמו אימונותרפיה. נכון לעכשיו הפער בין ההבטחה של הרפואה המותאמת ובין המציאות נשאר רחב באופן מתסכל.