דם טבורי: הבטחה עם שחר

הדם הנאסף מחבל הטבור לאחר הלידה משמש זה שנים כמקור לתאי גזע המטופויאטיים להשתלה. מחקרים בודקים אפשרות להשתמש בו גם לריפוי סוכרת, מחלות מטבוליות, מחלות נוירולוגיות ותגובות חיסוניות דלקתיות או אוטואימוניות

מאת: קרן סירוטה

דם טבורי הוא הדם הנותר בשליה, ובחבל הטבור הצמוד אליה, לאחר הלידה. עד לפני כעשרים שנה לא נעשה בדם זה כל שימוש, וגם כיום, דם טבורי נשמר רק במקצת הלידות. אך כמות קטנה זו של דם היא בעלת תכונות ייחודיות, שבזכותן היא משמשת כבר כיום למגוון שימושים רפואיים, ומהווה הבטחה לשימושים רבים עוד יותר בעתיד הקרוב והרחוק.

הדם הטבורי מכיל כמות גדולה של תאי גזע מולטיפוטנטיים. להבדיל מתאי גזע טוטיפוטנטיים, היכולים להתמיין לכל סוגי התאים וליצור עובר שלם, או מתאי גזע פלוריפוטנטיים, היכולים ליצור את כל סוגי רקמות הגוף מלבד רקמות חוץ-עובריות (כגון השליה), תאי גזע מולטיפוטנטיים יכולים להתמיין למגוון רחב או מצומצם של סוגי תאים. קבוצה אחת של תאים אלה היא תאי הגזע המזנכימליים, המתמיינים בעיקר לתאי שומן, סחוס ועצם. קבוצה אחרת היא תאי הגזע ההמטופויאטיים, המתמיינים למרכיבי מערכת החיסון והדם.

תאי גזע שמקורם בדם טבורי משמשים כיום לטיפול בכ-80 מחלות שונות, ומגוון שימושים נוספים נמצאים בשלבי מחקר שונים. השימוש העיקרי של דם טבורי ברפואה כיום הוא כמקור לתאי גזע המטופויאטיים. השתלת תאי גזע המטופויאטיים היא הליך מקובל וותיק לטיפול במחלות שבהן נפגעה מערכת הדם, דוגמת תלסמיה ואנמיה אפלסטית, וכן לצורך שיקום מערכת הדם של חולי סרטן שטופלו בהקרנה או בכימותרפיה (ראו מאמרם של ג’ודי ואריה מלמד-כץ “שימושים רפואיים” בגיליון זה). מקור אפשרי אחד לתאי גזע המטופויאטיים להשתלה הוא מוח עצם מתורם (עצמי או אדם אחר), ומכאן השם “השתלת מוח עצם”. כיום משתמשים למטרה זו בעיקר בדם פריפרי (הדם המצוי בעורקים ובוורידים) מתורם, שהועשר בתאי גזע בעזרת גורמי גידול. הדם הטבורי הוא מקור אפשרי נוסף לתאי גזע המטופויאטיים להשתלה.

בעקבות ההתקדמות בתחום, החלו לפעול ממחצית שנות ה-90 בנקים ציבוריים לדם טבורי. הבנקים הציבוריים מוקמים על ידי מרכזים רפואיים, ושומרים את מנות הדם שנתרמו לטובת כל מטופל שיזדקק להן. כמו כן פועלים בנקים פרטיים, המאפשרים למשפחות לשמור את הדם לשימוש התינוק ומשפחתו בלבד, תמורת תשלום. בישראל פועלים כיום שלושה בנקי דם טבורי ציבוריים, שמפעילים מגן דוד אדום, בית החולים תל השומר וארגון “בדמייך חיי”. נוסף על כך פועלים בארץ כמה בנקים פרטיים, חלקם בינלאומיים. לאחרונה אישר משרד הבריאות תקציב שנתי של כשלושה מיליוני שקלים לאיסוף ולשימור דם טבורי במסגרת הבנקים הציבוריים, בהתאם לחוק דם טבורי, התשס”ז–2007, שהועבר בכנסת כבר לפני שלוש שנים. יישום החוק אמור להגדיל את המאגר הציבורי בכאלף מנות מדי שנה, וכן ליצור מערכת פיקוח ובקרה על פעילות הבנקים הפרטיים.

דם טבורי כמקור לתאי גזע המטופויאטיים

העדויות הראשונות לכך שדם טבורי מכיל תאי-אב המטופויאטיים פורסמו בשנת 1974, וההשתלה הראשונה של תאי גזע מדם טבורי בוצעה בשנת 1988, בילד חולה אנמיית פנקוני. מאז צבר התחום תאוצה, ועד כה בוצעו למעלה מ-20,000 השתלות של תאי גזע מדם טבורי.

לתרומת תאי גזע המטופויאטיים מדם טבורי יש כמה יתרונות בולטים על פני תרומת מוח עצם. כאשר משתילים תאי גזע ממקור טבורי, הסיכון לדחייה קטן יותר ביחס לתאי גזע ממוח עצם. סיבה אחת לכך היא ריכוזם הגבוה של תאי T רגולטוריים בדם הטבורי. תאים אלו, הנדירים ביותר בדם הפריפרי, יכולים למנוע מצבי דלקת או לרפאם ולבקר את התגובה החיסונית.

סיבה נוספת לסיכון הנמוך לדחייה היא כמותן הקטנה יחסית של מולקולות מסוג MHC II בתאי הגזע מדם טבורי. מולקולות אלו ממלאות תפקיד חשוב בתגובה הדלקתית, מאחר שתפקידן הוא להציג על פני הממברנה חלקים מגורם הדלקת (האנטיגן) שנגדו המערכת פועלת, ובכך לעורר את התגובה החיסונית. בהשתלת מוח עצם, תגובה זו יכולה להוביל למחלת שתל נגד מאכסן (graft versus host disease) – מצב שבו המערכת החיסונית המושתלת תוקפת את הגוף שבו הושתלה. תאי גזע מדם טבורי מתאפיינים גם ברמות נמוכות של מולקולות קו-סטימולטוריות (costimulatory molecules), דוגמת CD80 ו- CD86, שגם להן תפקיד חשוב בהגברת התגובה החיסונית. מאפיינים אלו מונעים תגובה תקינה של התאים השונים, ומקטינים את תגובת מערכת החיסון בדם הטבורי. בשל הכמות הקטנה של מולקולות MHC II ושל מולקולות קו-סטימולטוריות בתאי הגזע שבדם הטבורי, התגובה הדלקתית שהם מחוללים חלשה יותר, ובהתאם – גם תגובת הדחייה של השתל. נוסף על כך נמצא, שהפרשת החומרים האחראים על תגובת השתל נגד מאכסן, דוגמת אינטרלוקין 2 (IL-2), קטנה יותר בתאי T מדם טבורי מאשר במנת דם פריפרי מועשרת בתאי גזע מתורם, וגם כמות הקולטנים לחומרים אלו על פני תאי הגזע ההמטופויאטיים קטנה יותר בדם הטבורי.

המחקרים מצביעים, אם כן, על סיכויי דחייה נמוכים בהרבה בעקבות השתלה של דם טבורי, על החלמה טובה יותר של מערכת החיסון ועל סיכון מופחת למחלת שתל נגד מאכסן. נראה שיתרונות אלו נובעים מאי-בשלותה של מערכת החיסון בדם הטבורי. מערכת החיסון של האדם ממשיכה להתפתח לאורך שנותיו הראשונות, ובד בבד היא נחשפת למגוון אנטיגנים זרים מהסביבה; הדם הטבורי, שמקורו עוברי, מייצג מערכת חיסון לא-בשלה ונאיבית (שטרם נחשפה לאנטיגנים זרים).

תכונות אלה של הדם הטבורי פירושן, שניתן לבצע השתלה של דם טבורי גם בחולה שסמני תואם הרקמות שלו (HLA) אינם זהים לחלוטין לאלה של התורם, בלא לפגוע באחוזי ההצלחה של התהליך. ליכולת לבצע השתלה גם כשהתאמת הרקמות חלקית בלבד יש חשיבות עצומה, לאור העובדה שרק ל-40 אחוזים מהחולים שלא נמצא עבורם תורם בן משפחה, נמצא תורם מתאים במאגרי התורמים.

יתרון נוסף של תרומה מדם טבורי הוא זמינות המנה. החיפוש במאגרי התורמים של מוח עצם עשוי להימשך בין חודשיים לחצי שנה, וגם משנמצא תורם, הליך התרומה עצמו הוא מסובך יחסית וכרוך באשפוז ובהרדמה. תרומת תאי גזע מדם ורידי היא פולשנית פחות, אך ההליך העיקרי המקובל כיום אורך ימים אחדים, שבהם ניתן לתורם גורם גדילה להגדלת מספר תאי הגזע בדם ההיקפי – ראו מאמרם של ג’ודי ואריה מלמד-כץ “שימושים רפואיים” בגיליון זה. מנות הדם הטבורי נשמרות קפואות בבנקי הדם הציבוריים והפרטיים, ויכולות להיות זמינות לשימוש בתוך ימים אחדים.

חסרונו העיקרי של הדם הטבורי בשימוש למטרה זו הוא שהכמות הקטנה של תאים במנה אחת מספיקה רק לאדם שמשקלו עד כ-45 ק”ג (כלומר, בעיקר לילדים). עם זאת, מחקרים העלו כי שילוב של שתי מנות דם שונות, שכל אחת מהן בעלת התאמה גנטית חלקית למקבל התרומה, נקלט לעתים קרובות בהצלחה רבה יותר ממנה אחת, וכן נמצא כי הסיכון למחלת שתל נגד מאכסן פחותה כאשר משתמשים בשילוב כזה. אפשרות נוספת היא להרבות את תאי הגזע במבחנה לאחר איסופם מהתורם, ופרוצדורות שזו מטרתן נמצאות כעת בניסויים קליניים.

מחקר ושימושים עתידיים

מלבד תאי הגזע ההמטופויאטיים מצויים בדם הטבורי עוד שלושה סוגים נוספים של תאי גזע: תאי אב לרקמת אנדותל (endothelial progenitor cells) – מעורבים ביצירת כלי דם חדשים ובתיקון כלי דם; תאים אלה נמצאים במחזור הדם באופן שוטף, ולכן כמותם בו גבוהה יחסית והם זמינים להשתלה; תאי גזע מזנכימליים (mesenchymal stem cells) – תאים אלו הם המתאימים ביותר לשימוש בהנדסת רקמות, כיוון שהם יכולים להתמיין לכמה סוגי תאים, ובהם סחוס, עצם, שומן ורקמות חיבור; ותאי גזע עובריים. העובדה שבדם הטבורי נמצאים גם תאי גזע עובריים התגלתה רק לפני שנים מספר, בשל מספרם המועט וגודלם הקטן, ורק לאחרונה ממש גובש פרוטוקול לבידודם. תאים אלו יכולים למעשה ליצור כל סוג של רקמה.

ככלל, אופיים ה”צעיר” של תאי הגזע מדם טבורי בהשוואה לתאי גזע שמקורם במוח העצם או בדם פריפרי של אדם בוגר הופכים אותם לנוחים הרבה יותר לצורכי מחקר. הטלומרים הארוכים והיציבים שלהם (טלומרים הם אזורי ה-DNA הנמצאים בקצות הכרומוזומים, המתפרקים ומתקצרים במהלך חייו של התא וכך מעורבים בקביעת גילו ואורך חייו); הנטייה המוגברת שלהם להתחלק ולהתרבות, והיציבות הגנטית שלהם לאורך זמן, כלומר נטייתם המועטה יותר לצבור מוטציות אונקוגניות (סרטניות) בהשוואה לתאי גזע ממוח עצם – כל אלה הופכים אותם לכלי אידיאלי למחקר בכלל ולמחקר בהנדסת רקמות בפרט.

אחד הכיוונים בתחום הנדסת הרקמות הוא שימוש בתאי גזע בטיפול בסוכרת נעורים, מחלה הנגרמת עקב הרס אוטואימוני של תאי הלבלב האחראים על ייצור אינסולין. הטיפול בתאי גזע נועד לעודד ייצור של תאי לבלב חדשים, ולמנוע את ההרס האוטואימוני של התאים הקיימים. עד כה הראו כי השתלה אוטולוגית (עצמית) של תאי גזע המטופויאטיים, בשילוב עם דיכוי אינטנסיבי של מערכת החיסון, הביאה להחלמה מוחלטת של רוב החולים מהמחלה (כלומר לאי-תלות באינסולין). הרציונל העומד מאחורי שילוב כזה של טיפול אימונו-סופרסיבי והשתלה עצמית של תאי גזע המטופויאטיים הוא לחולל מעין אתחול-מחדש של מערכת החיסון (immunological reset), וכך לבלום את הפעילות האוטואימונית. ניסיונות מסוג זה בתאי גזע מדם טבורי הם רק בתחילת דרכם ונעשים בעיקר בילדים.

התפתחויות מעניינות בחקר השימושים בתאי גזע מדם טבורי נרשמו גם בטיפול במחלות נוירולוגיות דוגמת שבץ מוחי ובפגיעות בחוט השדרה. בניסויים שנערכו בהשתלת תאי גזע באזורים הפגועים, קיוו החוקרים שתאי הגזע שהושתלו יתמיינו, יהפכו לתאי עצב וישתלבו ברקמה הפגועה. ואולם, הממצאים מראים כי לטיפול בתאי גזע מדם טבורי השפעות מיטיבות מגוונות גם כאשר אין עדות לכך שהתאים עצמם השתלבו ברקמה. רוב הניסויים מסוג זה נעשו במודלים אנימליים (בעלי חיים), והממצאים מצביעים על כך שלהשתלת תאי גזע ממקור טבורי השפעות מיטיבות ללא תופעות לוואי: השפעה נוירו-פרוטקטיבית מסוימת (כלומר הפחתה בהיקף הנזק לרקמה הקיימת – מניעת מוות של נוירונים קיימים, neuronal rescue), וכן הטבה תפקודית במבחנים התנהגותיים רלוונטיים. השפעות אלה היו מלוות גם בירידה בתגובה הדלקתית ובהפחתה של היקף הנזק האיסכמי (כלומר הפגיעה באספקת הדם) במודלים של שבץ ומחלות נוירו-וסקולריות אחרות. לאחרונה דווח על השתלה של תאי גזע מדם טבורי בחולה פגועת חוט שדרה. הטיפול הביא לשיפור בפעילות העצבית, התחושתית והמוטורית, וסריקות טומוגרפיה (CT) ותהודה מגנטית (MRI) הצביעו על רגנרציה של חוט השדרה באזור הפגיעה.

כיוון מחקרי שונה לחלוטין מתמקד בתכונותיו האימונו-סופרסיביות של הדם הטבורי. כפי שכבר הוזכר, אחד היתרונות הבולטים של הדם הטבורי הוא הריכוז הגבוה של תאי T רגולטוריים, היכולים למנוע או לרפא מצבי דלקת ולבקר את התגובה החיסונית. עד לאחרונה, השימוש בתאי T רגולטוריים היה בעייתי מאוד בשל ריכוזם הנמוך בדם הפריפרי, מה גם שבשיטות הקיימות לא ניתן לבודד אותם מבלי לפגוע בחיותם. דם טבורי, שבו תאים אלו נמצאים בריכוזים גבוהים הרבה יותר, מאפשר לראשונה לבחון את האפשרויות הרפואיות הטמונות בשימוש בתאים אלו בטיפול במגוון מחלות, ובהן מחלות המטולוגיות, נוירולוגיות, אנדוקריניות, מחלות לב, מחלות תורשתיות ומחלות אוטואימוניות.

ניסויים אחדים בבעלי חיים ובבני אדם בדקו את ההשפעות האנטי-דלקתיות של דם טבורי בגוף החי. דוגמה אחת היא טיפול ניסיוני בסיבוך לבבי בשם נפח-יתר כרוני בחדר הימני (chronic right ventricular volume overload). הזרקה של תאי גזע מדם טבורי שיפרה את תפקוד הלב, הגבירה יצירה של כלי דם כליליים חדשים והפחיתה את התגובה הדלקתית המקומית. ניסוי אחר מציע שגם בנזק לריאה עקב חמצון-יתר (hyperoxia-induced lung injury) ניתן לטפל באופן דומה. ניסויים נוספים נערכים ב”עכברים מואנשים” (humanized) – עכברים שהונדסו כך שמערכת החיסון שלהם תדמה יותר לזו של האדם. בסך הכול נראה שטיפול באמצעות תאי גזע מדם טבורי יכול לבקר ולמתן תגובה חיסונית דלקתית או אוטואימונית, כאשר המנגנון מורכב ומערב בין השאר ירידה ברמות הציטוקין אינטרלוקין 2 (2IL ).

נוסף על כך יש לציין, כי השתלה של תאים המטופויאטיים יכולה להתאים גם לטיפול במחלות שאינן קשורות למערכת הדם, כגון מחלות מטבוליות תורשתיות שבהן פגם באנזים מפרק מסוים גורם להצטברות חומרים רעילים ברקמות. הטיפול המקובל כיום ברוב המחלות האלו הוא שימוש באנזים המיוצר במעבדה למטרה זו ומוזרק לחולה. החיסרון העיקרי של השיטה הוא שהאנזים המוזרק אינו יכול לעבור את מחסום הדם-מוח, שהוא למעשה המבנה הצפוף של תאי האנדותל המרכיבים את נימי הדם במוח. את המחסום הזה (כמו גם מחסומים בין איברים אחרים בגוף) יכולות לעבור רק מולקולות מסיסות בשומן או בעלות רצפטור ספציפי, ולכן הזרקת אנזים אינה טיפול מתאים כאשר החסר באנזים הוא גם מוחי. במצבים כאלו, הטיפול היחיד שהשיג תוצאות עד היום הוא השתלת תאי גזע המטופויאטיים, ובהם מונוציטים, המסוגלים לעבור את מחסום הדם-מוח ולייצר שם את האנזים החסר.

חשוב להדגיש שהשימושים שתוארו בסעיף זה נמצאים עדיין במסגרת ניסויית, ויידרשו עוד מחקרים קליניים רבים, במיוחד כאלו הכוללים מעקב ארוך טווח אחר מטופלים, בטרם יצטרפו לארסנל הטיפולים המקובלים המוצעים לציבור. פוטנציאל השימוש בדם טבורי תלוי בשאלה נוספת, שאין עליה תשובה ברורה, והיא – לכמה זמן נשמרת המנה. אף שבאופן תיאורטי, התאים המוקפאים בטמפרטורה של מינוס 196 מעלות אמורים לשמור על חיותם כמה עשרות שנים, בפועל, מאחר שמנת הדם הטבורי הראשונה הוקפאה בשנת 1988, לא ניתן להעיד מהניסיון על יותר מכעשרים שנה.
תאי גזע ממקור טבורי הוכחו, אם כן, כיעילים בטיפול במגוון גדול של מחלות, אך השימוש העיקרי בהם כיום הוא בטיפול במחלות המטולוגיות. השימוש בהם למטרה זו הופך לחלופה מקובלת להשתלת מוח עצם, הודות לסיכון המופחת לדחייה ולסיבוכים אחרים, סיכויי ההצלחה הגבוהים גם בהיעדר התאמה גנטית מושלמת, וזמינותן הגבוהה של המנות. יותר ויותר משפחות ברחבי העולם בוחרות לשמור את הדם הטבורי של התינוק על אף העלויות הכרוכות בכך, כמעין “ביטוח ביולוגי” לתינוק ולמשפחתו. עם זאת, חרף מגוון השימושים הנוכחיים והעתידיים בדם טבורי, עדיין הדם הטבורי נאסף ונשמר רק ב-5 אחוזים מכלל הלידות בעולם, עובדה המעידה כי התחום נמצא עדיין בראשיתו, והדרך עודנה ארוכה.

לקריאה נוספת:
Francese, R. and Fiorina, P., “Immunological and Regenerative Properties of Cord Blood Stem Cells”, Clinical Immunology (2010) In press.
Glucknam, E. and Roche, V., “Cord Blood Transplantation: State of the Art”, Haematologica 94:451-454 (2009).
Harris, D.T., “Non-Haematological Uses of Cord Blood Stem Cells”, British Journal of Haematology 147:177-184 (2009).
Prasad, V.K. and Kurtzberg, J., “Cord Blood and Bone Marrow Transplantation in Inherited Metabolic Disease: Scientific Basis, Current Status and Future Directions”, British Journal of Haematology 148:356-372 (2010).

< <<קרדיט>>
קרן סירוטה היא בעלת תואר שני במדעי החיים מאוניברסיטת תל אביב. [email protected]