סיקור מקיף

על הגנטיקה של אוטיזם

במשך שנים חיפשו חוקרים אחר הגורם לאוטיזם. בשנים האחרונות, עם התפתחות הטכנולוגיה, התבססה הטענה כי לאוטיזם גורם גנטי 

ילד אוטיסט שסידר את הצעצועים שלו בקו ישר. מתוך ויקיפדיה
ילד אוטיסט שסידר את הצעצועים שלו בקו ישר. מתוך ויקיפדיה

התסמונת האוטיסטית מוכרת לעולם הרפואה כבר קרוב לשבעים שנה. בשנת 1943 תיאר אותה לראשונה ליאו קנר כתסמונת המפגינה חסכים בשפה, תקשורת לא שפתית וגמישות מחשבתית והתנהגותית. עם השנים התגלו מאפיינים נוספים ושונות בקרב החולים וכיום מתייחסים לספקטרום האוטיסטי הכולל בתוכו רמות שונות של אותם חסכים.

במשך שנים חיפשו חוקרים אחר הגורם לאוטיזם. בשנים האחרונות, עם התפתחות הטכנולוגיה, התבססה הטענה כי לאוטיזם גורם גנטי. תחילה בדקו את שכיחות המחלה בתאומים. מחקר זה הראה כי במידה והתגלה אוטיזם בתאום אחד, קיימת סבירות של 90% שגם התאום השני יפתח את התסמונת. בהמשך נחקרו משפחות בהן נראו מקרים רבים של אוטיזם ומספר גנים נקשרו למחלה. אף כי הבסיס הגנטי לאוטיזם בוסס היטב, לא נראה כי הוא עובר בתורשה פשוטה כמו מחלות אחרות. מאחר ואלו עם אוטיזם (ויסלחו לי אנשי קצה הספקטרום) לעיתים נדירות מעמידים צאצאים, הסבירות שהמוטציות יתבססו באוכלוסיה היא נמוכה מאוד. כך, גם לאחר הצלחה חלקית זו חידת מקור האוטיזם נותרה בעינה מאחר ורוב חולי האוטיזם הם מקרים בודדים במשפחתם. ב-8 ביוני 2011 פורסמו שלושה מאמרים במגזין Neuron שבדקו את הגנטיקה של אותם מקרים בודדים.

החוקרים בדקו דגימות דנ”א מאלף משפחות בהן הורים בריאים, ילד אוטיסט ואחים בריאים. דגימות אלו אפשרו לחוקרים לחפש שינויים ייחודיים בגנום של הפרט החולה. המחקר בדק שינויים בגורם גנומי הנקרא CMV (copy number variations) . ישנם אזורים בגנום בהם רצף האותיות חוזר על עצמו מספר משתנה של פעמים. מספר גבוה או נמוך מהנורמלי של חזרות עשוי לגרום לשיבוש ברמת ביטוי הגן. אף כי ילדים אוטיסטים שונים הראו מספר חזרות מעט שונה, המגמה היתה דומה: CMV חדשים (מחיקה או הוספה שאינם נוכחים באף הורה) הם נפוצים יותר בילדים חולים מאשר באחיהם הבריאים. מחקר אחד הראה תדירות גבוהה פי 3.4 בילדים האוטיסטים לעומת אחיהם ואילו מחקר אחר הראה תדירות גבוהה פי 3.9. כלומר, היו הרבה יותר שינויים בכמות הגנים אצל הילדים האוטיסטים. השינויים שנצפו הם נדירים וחלקם ייחודיים לפרט שהציג אותם. לאור ממצאים אלו מחברי המאמר סבורים כי קיימים מאות אתרים פוטנציאלים בגנום שניתן לקשור לאוטיזם.

מציאת הגורמים הגנטיים מתבצעת בשלבים. השיטה הישירה ביותר תהיה לרצף את הגנום המלא של ילדים אוטיסטים ולהשוות אותם להוריהם ואחיהם הבריאים, אך גישה זו יקרה ובזבזנית. קיימות שיטות כלליות יותר המהוות את השלבים הראשונים למציאת גן המשפיע על תכונה מסוימת. קודם מוצאים את האזור הכללי על כרומוזום מסוים ואז לאט לאט מוצאים את המקום המדויק. זה בערך כמו למצוא ספר בספרייה. קודם מוצאים את הארון, אח”כ את המדף, אח”כ את הסופר הרצוי ובסוף מוצאים את הספר.

המוטציות החדשות הובילו את החוקרים לאזורים שכבר היו מוכרים ממחקרים קודמים באוטיזם, אך הן התרחשו באתרים חדשים ברובם. לדוגמא, אחת המוטציות הנדירות שהופיעה בחלק מהילדים האוטיסטים במחקר היתה עותקים נוספים של 7q11.23 (קוד למיקום איזור או גן על כרומוזום, ובמקרה זה הזרוע הארוכה של כרומוזום 7). מחיקה של איזור זה נקשרה לסינדרום ויליאמס-ביורן (WBS), מחלה שגורמת לאנשים להיות חברותיים ואמפתיים במיוחד. האזור הזה מוערך כמכיל כ-25 גנים שקשורים להתנהגות חברתית. אך גם מוטציות באותו אזור לא בהכרח תורגמו לרמות דומות של IQ או יכולת התפתחותית בחולים שונים. מכאן שגורמים אחרים מלבד שינויים באתר זה בגנום משחקים גם הם תפקיד באוטיזם.

למרות שהמוטציות נדירות, ניתן היה למצוא בהן דפוסים של מסלולי ורשתות איתות תוך תאיים העוברים הפרעה. אחד המחקרים בדק מה הגנים שנמצאו עושים. המידע הזה זמין ברשת אם אתם יודעים מה אתם מחפשים. הגנים בהם נמצאו המוטציות מעורבים ביצירת סינפסות (המעבר בין תאי עצב), המבנה הפנימי של תאי העצב ויצירת האקסון (מעביר את המסר העצבי אל סינפסה) והדנדריטים (קולטים מסר עצבי מסינפסה). כלומר, הממצאים מחזקים את הסברה כי השלב שמשתבש באוטיזם הוא חיווט המוח, שלב יצירת הקשרים בין תאי העצב, ולא למשל שלב יצירת תאי העצב או אופן תפקודם.

ברמת החלבון זוהו כבר מאות חלבונים המיוצרים באופן שגוי, לעיתים קרובות מידי או בכלל לא, המעורבים באוטיזם. הבנת מסלולי האיתות של החלבונים עשויה להוביל לאפשרויות התערבות רפואיות אם תמצא הדרך לאזן מסלול מופרע. אך זה נשמע יותר קל ממה שזה באמת, במציאות מדובר על משוואה בת מאות נעלמים.

המחקר מציע הסבר מדוע אוטיזם שכיח פי 4 בבנים לעומת בנות. נראה כי בנות עמידות יותר להתפתחות הסימנים של אוטיזם – יש צורך בהפרעה גנטית גדולה יותר כדי לגרום לאוטיזם בבנות מאשר בבנים. יתכן וזה מאחר והצד החברתי של בנות מפותח יותר. ממצא זה מציע את האפשרות כי נשים יהפכו לנשאיות של מוטציות בעיתיות אך האנליזה שבוצעה במחקר הראתה סיכוי שווה להעברת המוטציה בין אבות ואמהות.

אף כי המחקרים החדשים מוצאים הסבר גנטי לחלק גדול ממקרי האוטיזם, לא ניתן לפסול השפעה של הסביבה. הסביבה יכולה להשפיע הן על רמת הביטוי של גנים שונים, באופן ישיר או דרך אפיגנטיקה, אך גם על קצב המוטציות עצמו. גורמים סביבתיים רבים יכולים לקדם נזקים בגנום (חומרים קרצינוגנים למשל), ונזקים אלו עשויים להוביל ליצירת המוטציות החדשות שהתגלו במחקרים אלו.

עד היום הניסיון למצוא גורם סביבתי הקשור לאוטיזם, הביא לפסילת יותר גורמים (חיסונים למשל) מאשר אישורם. מחקר שפורסם לאחרונה מציע קשר לנטילת ויטמנים המיועדים לנשים הרות בחודשים שלפני הכניסה להריון ובחודש הראשון של ההיריון. ויטמינים אלו מכילים גורמים כמו ויטמין B לסוגיו וחומצה פולית החיוניים להתפתחות מערכת העצבים וילדיהן של הנשים שנטלו את אותם ויטמינים היו בסיכון נמוך יותר לפתח אוטיזם.

נכון להיום הטיפול באוטיזם מבוסס על התנהגות או תגליות מקריות. הגילוי הגנטי אמנם לא יכול עדיין לעזור בטיפול עצמו אך הוא יכול לאפשר סקירה של האוכלוסיה לזיהוי אוטיזם לפני התפתחותו והתחלה מוקדמת של טיפול התנהגותי עשויה לשפר את רמת התפקוד של הילד.

המאמרים:
Neuron, 2011. DOI: 10.1016/j.neuron.2011.05.015, 10.1016/j.neuron.2011.05.002, 10.1016/j.neuron.2011.05.021

לוטם אליהו

לוטם אליהו

מורה לביולוגיה וסטודנטית לתואר שני באוניברסיטת חיפה
(מדע בשפה פשוטה)
לכל הכתבות של המחבר

11 תגובות

  1. למיטב ידיעתי ריצוף הגנום של אדם עולה כ 100 דולר. זה לא נשמע לי הרבה כסף במונחים של ניסוי ביולוגי.

  2. היי, הCNV זה שם לכרומוזום ספציפי או כינוי לשינויים בהם יש חזרה של רצפים? בנוסף האם הם נולדים עם השיבוש ברצף והאם מדוברים באיזורים מקודדים. תודה:)

  3. ישראל

    קראתי את ה”מחקר” המדובר והוא גרוע ביותר:
    קודם כל לא מדובר כלל במחקר מדעי, הכותבים שלו אינם מדענים והוא לא פורסם באף כתב עת מדעי. מבחינת ניגודיי אינטרסים שניים מבין הכותבים הינם עורכי דין אשר עוסקים בתביעות של נזקי חיסונים ולכולם קשרים עם אירגונים אנטי חיסוניים.
    ו”למחקר” עצמו:
    1. לנסות להציג את החלטות בית משפט לפיצויים כאילו מדובר בהוכחה מדעית הוא דבר שגוי. רמת ההוכחה הנדרשת על מנת להשיג פיצוי בבית המשפט היא נמוכה בהרבה מזאת שנדרשת להוכחה מדעית. על מנת לזכות בפיצוי במשפט כל מה שנדרש הוא שהשופט (שאינו איש מדע) יחשוב שיש סיכוי של 50 אחוז או יותר שהחיסון גרם בדרך כלשהי לבעיות של התובע. לעומת זאת במדע הדרך הזאתי תצטרך לעבור שורה של בדיקות ומבחנים לפני שתתקבל כמוכחת על ידי המדע. לכן פסיקות של בתי המשפט לא מפריכות את המדע.

    2.בניגוד לטענות באף אחד מהמקרים (אולי פרט למקרה אחד שבו המידע לא ברור) לא נקבע כי החיסון גרם לאוטיזם. כל מה שהם מצאו הוא שבקרב הילדים שקיבלו פיצוי יש כאלו עם אוטיזם מה שהיה צפוי בכל מקרה מכיוון שגם ילדים אוטיסטים מתחסנים.

    3. מבין 83 הילדים לרובם כלל לא אובחן אוטיזם, אבל החוקרים ניפחו את המספרים באמצעות החשבת ילדים שסובלים מבעיות שיש להן סימפטומים המשותפים גם לאוטיזם כאוטיסטים.
    בעצם בחלק גדול מהמאמר הם מבצעים פליפ-פלאפים לוגיים כדי לנסות להסביר איך זה שילדים שאין להם אוטיזם ושלא קיבלו פיצוי על אוטיזם בעצם כן יש להם אוטיזם והם פוצו על כך.

    4. הכותבים לעומת כן ניסו להפחית את החשיבות מכך שבית המשפט דחה אלפי מקרים של טענות לקשר בין אוטיזם לחיסונים וגם קבע כי הרעיונות המרכזיים שהוצעו כל מנת להסביר קשר זה (כספית בחיסונים, ההצעה של וויקפילד) אינם סבירים.

    5. לאורך כל המאמר הם מעוותים את תמונת המצב של הידע לגבי הקשר בין חיסונים לאוטיזם באמצעות מתן דגש יתר לטענות של מתנגדי החיסונים.

    6. רובם הגדול של פסקי הדין שניתנו ניתנו עד אמצע שנות ה90, כלומר לפני שהרעיון על הקשר בין חיסונים לאוטיזם החל לצבור פופולריות ולפני שבוצעו המחקרים העיקריים בתחום. כך שלא ברור איך פסקי הדין הללו סותרים את הידע המדעי שנוצר לאחר שניתנו.

    וזה רק על קצה המזלג. בקיצור מדובר ב”מחקר” עלוב ביותר שמראה בעיקר עד כמה מתנגדי החיסונים מיואשים מכך שהמדע לא תומך בהם.

  4. מספר הקסם 90% , מספר שבד”כ מצוטט ע”י חברי כת הסקפטולוגיה , דומה לאתיקה של רשתות
    שיווק שמפרסמות בגדול הנחה של 90% ובקטן “עד” .

    היו כמה מחקרי תאומים מוגבלים בהיקפם שהמספרים נעו בין 60% ל 90% קונקורדנס בין תאומים זהים.
    אבל ב 4 ביולי השנה (כן בזמן שרוב האנשים בארה”ב עסוקים בעיניני יום העצמאות) התפרסם מחקר
    תאומים הנרחב ביותר בהיקפו עד היום (192 זוגות תאומים לעומת עשרות בודדות במחקרים הקודמים):

    Genetic Heritability and Shared Environmental Factors Among Twin Pairs With Autism.
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21727249

    CONCLUSION:

    Susceptibility to ASD has moderate genetic heritability and a substantial shared twin environmental component.

    בנוסף במחקרי ה CNV האחרונים רוב המקרים היו de-novo – מוטציות חדשות , זה יכול להצביע גם על גיל הורות גבוהה אבל גם על גורמים סביבתיים שמשפעים על יציבות החומר הגנטי.

    המשקל שניתן לגנטיקה כנראה ירד שוב אם יתבצע מחקר בתאומיםה זהים שיקח בחשבון מקרים של שליה משותפת ומופרדת כמו זה שנערך על תאומים זהים וסכיזופרניה,בעלת איטיולוגיה משותפת כנראה עם חלק ממקרי האוטיזם:
    Prenatal development of monozygotic twins and concordance for schizophrenia
    http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7481567

    מחקר חדש נוסף מראה שהסיכוי למקרה נוסף במשפחה גבוה פי 2-3 ממה שחשבו קודם

    Recurrence Risk for Autism Spectrum Disorders: A Baby Siblings Research Consortium Study
    http://pediatrics.aappublications.org/content/early/2011/08/11/peds.2010-2825

    אוטיזם ברוב המקרים מערבת דלקתיות (מילות חיפוש il-6 TNF-alpa NF-kappa-B “microglia activation) , כזאת שיכולה להתחיל ברחם ולהיות מוחרפת ע”י גורמים סביבתיים …..

  5. הכתבה אכן מענינת, בעיקר את כל מי שקרוב לנושא- כמוני- אך אינה מחדשת דבר.
    לסיכום הכתבה מעלה את רף הציפיות לאיזה חידוש בתחום, אך תוצאות המחקר מראות שלא נמצאה שום תגלית. ידע הקוראים לא גדל.
    באותה מידה נושא הכתבה היה יכול להיות “על חור שחור קרוב ” ולציין שמחקר ארוך ומקיף שנעשה בדריכם כאלו ואחרות לא גילה שום חור שחור כזה.

  6. ישראל:
    כדאי לדעת שאפשר לבסס את קיומו של בסיס גנטי מבלי להכיר את הגנים ששותפים בו.
    כל מה שצריך, לשם כך, זה להראות שיש לאוטיזם קשר לגנים כלשהם – גם אם אלה אינם ידועים.
    הרעיון מודגם היטב במבדקי התאומים שתוארו במאמר.
    על זה דברה המחברת כשאמרה ש” הבסיס הגנטי לאוטיזם בוסס היטב”
    גם אין למאמר קשר ישיר לשאלת החיסונים כי גם אם מישהו מאמין בקונספירציה הזאת הוא חייב להתייחס למבדקי התורשה ולשנות את טענתו למשהו כזה: “הנטייה לפתח אוטיזם כתוצאה מקבלת החיסון היא גנטית”.
    כמובן, בנושא קונספירציית החיסונים, אם עלי לבחור בין דעת רוב המדענים המתמחים בנושא לבין דעתך, אני בוחר בדעת המדענים, אבל מה שרציתי להדגיש הוא שהמחקר הנוכחי לא עוזר להכריע במחלוקת החיסונים ושום צד באותה מחלוקת לא צריך להשתמש בו.

  8. ישראל, יש הרבה סמנים גנטיים שאנחנו עוד לא מבינים מתי ואיך הם מתבטאים.

    העניין עם החיסונים הוא תירוץ שהופרך.
    תאמין במה שתרצה, אבל אפשר להחליף את המילה “חיסונים” ב”תת-תזונה” או אלף סיבות אחרות.
    זו לא הוכחה לכלום, גם אם מושך להאמין שהחיסונים מזיקים.

  9. הדוגמא של הילדים הסומאלים היא דוגמא קלאסית לראות מה גורם לאוטיזם :

    ד”ר פיטר פלטשר המדען הראשי לשעבר במשרד הבריאות הבריטי :

    “I have always thought since I first heard about the Somali children that this really proves the causal role of vaccines. The Amish children who have no vaccines have no autistic-like disorders and the Somali children who are newly exposed to aggressive vaccine programmes have exceptionally high levels!
    What more evidence is needed?”
    http://www.huffingtonpost.com/david-kirby/former-uk-science-chief_b_146717.html

  11. עוד כתבה מעניינת בגנטיקה!
    שמתי לב שהכותבת מביאה כתבות איכותיות בנושא, אנא המשיכי 🙂

    ברור שאוטיזם הוא אכן ספקטרום רחב, אבל ההתקדמות מרשימה

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר. שדות החובה מסומנים *

אתר זה עושה שימוש באקיזמט למניעת הודעות זבל. לחצו כאן כדי ללמוד איך נתוני התגובה שלכם מעובדים.

לוגו אתר הידען
חיפוש