השתלת תאי גזע עובריים בחולים עדיין אינה מעשית, אבל חוקרים ישראלים זיהו את השלב בחיי העובר שבו התאים שלו מתאימים ביותר להשתלה
רעיון השימוש בתאי גזע עובריים להשתלת רקמות אינו יורד מסדר היום המדעי. הסיבה לכך היא המחסור החמור באיברים להשתלה. אבל אף על פי שבשנים האחרונות יותר ויותר חוקרים מצליחים לגרום לתאי הגזע העובריים להתמיין לתאים ספציפיים, השתלת התאים בחולים הזקוקים לאיברים ורקמות עדיין אינה נראית באופק.
בהשתלת תאי גזע עובריים יש שתי סכנות עיקריות. האחת היא שתאי הגזע יגרמו לתגובת דחייה לאחר השתלתם. כדי למנוע את הדחייה יש להשתיל תאים צעירים ככל האפשר. אלא שתאי גזע הנמצאים בשלבי התפתחות מוקדמים עלולים לגרום לבעיה אחרת. חלק מהתאים האלה הם עדיין תאים רב-תכליתיים שלא התמיינו, ולאחר השתלתם הם עלולים ליצור גידולים בשם טרטומות, המכילים ערב רב של רקמות. לכן, כדי לבצע השתלה מוצלחת יש למצוא את חלון הזמן שבו תאי הגזע כבר “התחייבו” לכיוון התמיינות מסוים (ולפיכך לא יתפתחו לטרטומות), אך הם עדיין אינם מעוררים כלפיהם תגובת חיסון (ולכן לא נוצרת דחייה).
פרופ' יאיר רייזנר, מהמחלקה לאימונולוגיה במכון ויצמן, החליט לחפש את חלון הזמן הזה. רייזנר בחר לערוך ניסויים בתאי כליה עובריים, בשל הדרישה הרבה לכליות להשתלה. הניסויים נערכו בעוברים אנושיים ובעוברי חזירים. “איברים שונים של חזיר דומים בתפקודם לאיברים אנושיים, ולפיכך הם עשויים להוות תחליף חשוב עקב הקושי האתי בשימוש בעוברי אדם מהפלות”, מסביר רייזנר.
בשני סוגי העוברים איתרו החוקרים את האזורים שמהם אמורה להתפתח הכליה כמה שבועות לאחר תחילת ההריון. “מהאזורים האלה הוצאנו פיסת רקמה זעירה, השתלנו בעכברים ובדקנו אם תאי הרקמה מצליחים להתפתח לכליה נורמלית ומתפקדת”. צוות החוקרים, שכלל גם את ד”ר בני דקל וד”ר טניה בורקובה ממעבדתו של רייזנר, ואת פרופ' ג'סטן פסוול מהמרכז הרפואי שיבא, השתיל את התאים העובריים בחלל קטן מתחת לכליה של עכברים חסרי מערכת חיסון (בעכברים כאלה אפשר להשתיל כל רקמה בלא שתיווצר תגובת דחייה). לאחר ההשתלה, הרקמה העוברית נקלטה בגוף העכבר והמשיכה להתפתח; התאים העובריים נהפכו לתאי כליה וייצרו שתן.
“בעכברים שבהם הושתלו תאים מעוברי חזירים ראינו שכאשר התאים נלקחו מעובר בן שלושה שבועות – התפתחו טרטומות. אבל כאשר התאים נלקחו מעוברים בני ארבעה שבועות – התפתחה מהתאים כליה. כלומר, תאי גזע המסוגלים לגרום לטרטומות נעלמים אצל עוברי חזירים בגיל ארבעה שבועות, ומאותו רגע כל התאים ייהפכו לרקמת כליה”. בניסוי זהה שבו הושתלו לעכברים תאי גזע מעוברים אנושיים התברר לחוקרים, שרק כאשר התאים נלקחו מעוברים בני שבעה שבועות ויותר לא התפתחו טרטומות.
השאלה הבאה היתה מתי מערכת החיסון של המושתל מתחילה לתקוף את הרקמה העוברית. “הדבר קורה כשתאי העובר המושתלים מתחילים לאותת למערכת החיסון של העכבר על הימצאותם”, אומר רייזנר. “לעכברים שלנו לא היתה מערכת חיסון, אבל כשהוספנו להם תאי מערכת חיסון מבחוץ. התאים האלה התבייתו על התאים העובריים וחיסלו אותם”.
החוקרים גילו כי אצל עכברים שבהם הושתלו תאי עובר מחזיר, התגובה החיסונית התעוררה כאשר העובר היה בן שישה שבועות ויותר. בתאים ממקור אנושי דחיית הרקמה התרחשה מהשבוע העשירי לחיי העובר ואילך. חלון ההזדמנות להשתלה של תאי עובר אנושיים הוא איפוא כשהעובר בן 8-7 שבועות (תאים בני תשעה שבועות קרובים מדי לנקודת הדחייה), וחלון ההזדמנויות להשתלת תאי עובר מחזיר הוא כשהעובר בן 5-4 שבועות. “בפרקי הזמן האלה, כך אנו סבורים, אם ניקח תאי גזע להשתלה לא נקבל טרטומות ותגובת הדחייה תהיה זניחה, אם בכלל”. המחקר הזה של רייזנר ושותפיו התפרסם בכתב העת “Nature Medicine”.
בהמשך פנה רייזנר לבדוק את המעבר החד ממצב שבו אין דחייה למצב שבו היא מתרחשת. “הנושא הזה מעסיק חוקרים כבר עשרות שנים”, הוא אומר. “אחד הסודות הגדולים בטבע הוא מדוע העובר לא מותקף על ידי מערכת החיסון של האם, מכיוון שהוא בדיוק כמו שתל זר. יודעים שהעובר עטוף בקרום מיוחד שמפריד אותו פיסית ממערכת החיסון של האם ואינו מאפשר מעבר של תאים שעשויים לגרום לדחייה. גם השליה מסננת חומרים שעוברים מהאם לעובר. אבל המנגנונים האלה לא עובדים בצורה מושלמת, ובילודים מוצאים את תאי מערכת החיסון של האם. חייבים איפוא להיות מנגנונים נוספים שמונעים את הדחייה.
“בשלב ראשון”, ממשיך רייזנר, “החלטנו לבדוק מה קורה לגנים שאחראים על התגובה החיסונית באותו חלון זמן שבו מצאנו הגנה יחסית מפני דחייה של כליית העובר המתפתחת”. בסיוע פרופ' גידי רכבי מהמרכז הרפואי שיבא וקבוצת המחקר שלו מצאו החוקרים, שבתקופה הזאת מתרחשים שינויים ב-57 גנים של העובר האנושי שמעורבים בתגובה החיסונית. “מספר הגנים הרב מלמד שלא מדובר במנגנון יחיד, ובדיקת הגנים הללו מלמדת על כמה מנגנונים אפשריים”, אומר רייזנר.
עד כה התקדמו החוקרים בהבנת שני מנגנונים עיקריים התורמים ליכולתם של תאי העובר הצעירים לחמוק מהמערכת החיסונית של האם (או המושתל העתידי). המנגנון הראשון קשור לתאים המעוררים את התגובה החיסונית. בעזרת שיטות רגישות שפותחו בשנים האחרונות, המאפשרות להראות את נוכחותם של תאים אלה בעובר אנושי מתפתח, מצאו החוקרים שהתאים המעוררים את המערכת החיסונית מופיעים רק בשבוע העשירי – בגבול העליון של חלון הזמן שהחוקרים זיהו קודם לכן.
המנגנון השני קשור ליצירת כלי דם סביב הרקמה המושתלת. “כדי שרקמה תתפקד היא חייבת ליצור חיבור לכלי דם”, מסביר רייזנר. “בהשתלה, ההתקפה העיקרית של מערכת החיסון היא נגד כלי הדם של האיבר המושתל. כשכלי הדם נהרסים השתל לא מקבל אספקת חמצן ומזון, והוא נהרס”. חברי הצוות מצאו שגם יצירת כלי דם ברקמת הכליה, כמו הופעתם של התאים המעוררים את התגובה החיסונית, מתחילה בעובר האנושי רק בשבוע העשירי.
