האדום שלי הוא לא האדום שלך

השפעת הכולסטרול על התקפי לב, תפישת צבע שונה בבני אדם וייעוץ גנטי – אלה רק כמה מהתחומים שבהם היה מעורב הפרופ' ארנו מוטולסקי, מחשובי הגנטיקאים המודרנים. השבוע, בישראל, סיפר גם על ילדותו, שבה נעוצה משיכתו לגנטיקה

מוטולסקי חקר מחלת דם נדירה בעכברים. “על ידי השתלת תאי דם מעכברים בריאים לעכברים חולים הצלחנו לרפא את המחלה. זו היתה הפעם הראשונה שהצליחו לרפא מחלה תורשתית בהשתלת מח-עצם. היום מטפלים כך בבני אדם”

הפרופ' ארנו מוטולסקי רצה לעלות לישראל כשהיה בן 14, כשרוחות רעות החלו לנשב בגרמניה הנאצית. הוא היה אז בתנועת נוער, אבל נפסל לעלייה בשל מום בלב.

זיכרונות ילדותו מלווים אותו עד היום. ביום שני הגיע לישראל כאורח כבוד בכנס של החברה לגנטיקה בישראל. הכנס התקיים באוניברסיטת תל אביב ונשא את הכותרת “חזיתות בגנטיקה”. חוקרים מישראל הציגו בו התפתחויות אחרונות במגוון תחומים בביולוגיה מולקולרית וגנטיקה רפואית, ביניהם סרטן השד באוכלוסייה היהודית-האשכנזית, ניבוי נטייה לפתח סרטן ריאות במעשנים וחידושים במבנה הגנטי של צמחים.

התרומה של מוטולסקי לחקר הגנטיקה של האדם נמשכת למעלה ממחצית המאה. חזיתות רבות בגנטיקה המודרנית נולדו מתוך רעיונות שהגה ועבודה חלוצית שביצע במהלך הקריירה המדעית שלו. היום, כמדען אמריקאי מן השורה הראשונה, חבר באקדמיה הלאומית למדעים של ארצות הברית ובאגודה האמריקאית לאמנויות ומדעים, כשמאחוריו יותר מ-400 מאמרים מדעיים, עשרה ספרים, פרסים ואותות הצטיינות מדעיים, הוא מנסה לחשוב מה מהעבר הרחוק של ילדותו השפיע על כיוון עבודתו.

האופן שבו נהפך מוטולסקי אזרח אמריקאי הוא סיפור דרמטי בפני עצמו. עם התגברות האנטישמיות בגרמניה החליטו הוריו להגר לארה”ב. אביו נסע ראשון לקובה. אמו לקחה את שלושת הילדים, ויחד עם אלפי פליטים הם עלו ב-1939 על הספינה סנט לואיס, שהיתה ספינת הפליטים האחרונה שהורשתה לעזוב את גרמניה. ממשלת קובה לא איפשרה לספינה לעגון בהוואנה, וגם במיאמי סירבו לקבל את הפליטים. בלית ברירה פנתה הספינה חזרה לגרמניה. למרבה המזל, לפני שהגיעו לגרמניה ארבע מדינות באירופה (אנגליה, צרפת, הולנד ובלגיה) הודיעו כי יאפשרו לכרבע מהפליטים לרדת. כך מצאה את עצמה משפחת מוטולסקי בבלגיה. רוב הפליטים שנותרו בספינה סיימו את חייהם באחד ממחנות ההשמדה. בבלגיה קיבלה המשפחה ויזה לארה”ב, אבל שבוע לאחר קבלתה פלשו הגרמנים לבלגיה. מוטולסקי נשלח לצרפת עם קבוצת ילדים. אמו, אחיו ואחותו חצו בהסתר את הגבול לשווייץ. עם סיום המלחמה הגיעו כולם לארה”ב, שם התאחדה המשפחה עם האב.

מוטולסקי סיים את ביה”ס לרפואה בארה”ב. הוא השתתף כקצין במלחמת קוריאה ומ-1953, עם סיום הצבא, נכנס לתחום הגנטיקה, שהחל להתפתח. “הרעיון שפגם בגן אחד יכול לשנות חלבון והתוצאה היא פגיעה בתהליכים ביוכימיים בגוף – הקסים אותי”, אמר מוטולסקי השבוע. “התלהבתי מהאפשרות לבדוק אנזים פגום, שנוצר ממוטציה בגן, ולמצוא כך את הסיבה למחלה. בתחילת שנות ה-50 התחלתי לחקור מחלות דם תורשתיות. באותה תקופה התפרסם מודל הקוד הגנטי, אבל לא היו עדיין הכלים לבדיקת הדנ”א ולא ידעו עדיין כיצד שינויים בחומר הגנטי משפיעים על מבנה החלבון”.

במחקריו בגנטיקה של מחלות דם מוטולסקי חקר מחלת דם נדירה בבני אדם (שמה Hereditory Spherocytosis). המחלה הורסת תאי דם אדומים. “היו לנו מודלים של עכברים שנולדים עם המחלה התורשתית הזאת, בדיוק כמו בני האדם”, אמר מוטולסקי. “על ידי השתלת תאי דם מעכברים בריאים לעכברים חולים, שאך נולדו, הצלחנו לרפא את המחלה. זו היתה הפעם הראשונה שהצליחו לרפא מחלה תורשתית באמצעות השתלת מח-עצם. היום מטפלים בדרך זו בבני אדם במחלות תורשתיות שונות”.

ב-1956 מוטולסקי ייסד את המחלקה לגנטיקה רפואית בביה”ס לרפואה של אוניברסיטת ואשינגטון בסיאטל. הוא עמד בראשה עד 1989, וממשיך במחקריו שם עד היום. מחלת דם אחרת שחקר נפוצה בארצות המזרח התיכון כעיראק ואיראן למשל. בישראל המחלה נפוצה אצל יוצאי מדינות אלה. בשל פגם תורשתי חסר אצל הלוקים במחלה אנזים הקרוי G6PD. “בעת מחקר המחלה הבחנו שאצל חולים בחסר G6PD, שלוקחים תרופות נגד מלריה, נהרסות כדוריות הדם. בשנות ה-60 נסעתי לאפריקה ולסרדיניה כדי ללמוד על הקשר בין החסר באנזים למלריה. מצאתי להפתעתי שהחסר באנזים שומר מפני התחלואה במלריה. טפיל המלריה זקוק כנראה לאנזים הזה ולכן לא מתקיף את החולים”.

המחקרים בחסר G6PD הצביעו לראשונה על הקשר בין מבנה גנטי לתגובה לתרופות. בהמשך נוכח מוטולסקי בקשר הזה במחלות גנטיות נוספות. למשל, לפני הרדמה בניתוח החולים מקבלים תרופה להחלשת שרירי הרגליים. התרופה אמורה להתפרק בגוף תוך דקות, על ידי אנזים מסוים. אצל מי שחסר להם האנזים התרופה לא מתפרקת ומסכנת את חייהם. “העליתי סברה כי תופעות הלוואי של התרופות נעוצות בחלקן בשינויים באנזימים, שגורמים תגובות לא רצויות לתרופות”, מספר מוטולסקי. מאמר שכתב בנושא, ב-1957, פתח תחום חדש, פרמקוגנטיקה, הבודק את השפעת השינויים הגנטיים על התגובה לתרופות.

“כדי לפתח את המחקר בתחום זה הייתי זקוק לכסף”, אומר מוטולסקי. “חברות התרופות, שביקשתי מהן מענק, הביטו בי כאילו נפלתי ממאדים. החיבור בין פרמקולוגיה לגנטיקה נראה אז אבסורדי לחלוטין”. הקשר הזה, בין תרופות למבנה גנטי, הובהר מאז, וממצאים מפתיעים מתבררים חדשות לבקרים. בעתיד אפשר יהיה לפתח רפואה אישית, שתעוצב לפי המבנה הגנטי של הפרט. מוטולסקי נחשב אבי הפרמקוגנטיקה.

מחקרי מחלות דם תורשתיות הביאו את מוטולסקי לבדוק את הרקע הגנטי של מחלות כלי הדם. חברי הצוות שלו בדקו אם אצל חולים ששרדו התקפי לב יש תבנית שומנים בדם, שיכולה להעיד על גורמים תורשתיים למחלה. “בצוות שלי עבד אז חוקר ששמו יוסף גולדשטיין”, מספר מוטולסקי. “גולדשטיין מצא שאנשים עם רמת כולסטרול גבוהה מאוד עלולים ללקות בהתקף לב בגיל צעיר. זה היה הצעד הראשון למציאת הרקע הגנטי לעודף כולסטרול”. גולדשטיין עבר לעבוד בטקסס ובשנת 1989 קיבל פרס נובל על מציאת הגן, שפגם בו מביא לרמת כולסטרול גבוהה ולסיכון גבוה לחלות במחלות לב וכלי דם.

מחלות שהן תוצאת פגם בגן אחד הן נדירות. רוב המחלות הנפוצות בחברה המערבית – כמו אלצהיימר, פרקינסון, מחלות לב וכלי דם, אסתמה, סוכרת, אוסטיאופורוזיס, וגם מחלות נפש כסכיזופרניה – מתפתחות בשל יחסי גומלין בין גנים רבים. הטכנולוגיות היום מאפשרות להתחיל לאתר גנים אחדים מתוך מקבץ הגנים של כל מחלה; אבל יש עוד דרך ארוכה עד שיובן כיצד הגנים השונים פועלים זה לצד זה וכיצד יחסי הגומלין בינם לבין הסביבה עלולים לתרום להתפתחות מחלות מורכבות.

הקשר בין גנטיקה לסביבה הוליד תחום חדש – אקוגנטיקה שמו, ומוטולסקי היה גם בין מייסדיו. “קל יחסית לבדוק את הקשר בין גנטיקה לסביבה כשמדובר בחסר של אנזים אחד”, הוא מסביר. “אפשר לראות את התופעה הזאת במחלה תורשתית שנפוצה אצל יפאנים ואנשי מזרח אסיה, שבה נוצר חסר באנזים שמפרק אלכוהול. אנשים אלה לעולם לא יתמכרו לאלכוהול – שכן לאחר שתייתו הם חשים גלי חום”.

דוגמה אחרת היא חסר באנזים שמפרק לקטוז – הסוכר שנמצא בחלב. לתינוקות יש אנזים מפרק לקטוז, והדבר מאפשר להם לעכל חלב אם. עם הגיל האנזים הולך ונעלם, ומסיבה זו אנשים רבים מגיבים לשתיית חלב ומוצריו בכאבי בטן ובבעיות עיכול שונות. מתברר שאנשים עם “תרבות חלב” – שמוצרי חלב תופסים מקום נכבד בתפריט שלהם מגיל צעיר – פיתחו מוטציה, שבה האנזים ממשיך להיווצר גם לאחר הפסקת היניקה.

מוטולסקי גילה קשר בין רמה של אנזים מסוים בדם, הנקבעת על ידי המבנה הגנטי של כל פרט, ובין מידת הפירוק של חומצה פולית (ויטמין מקבוצה B, הקשור ביצירת כדוריות הדם האדומות). “בכל אוכלוסייה יש פרטים בעלי הרכבים גנטיים השונים במידת מה זה מזה”, הוא מסביר. “אצל מי שההרכב הגנטי שלהם מביא ליצירה מועטה מדי של חומצה פולית, עולה רמתו של חומר אחר, הומוציסטאין, דבר שעלול להעלות את הסיכון ללקות בהתקף לב. אנשים כאלה צריכים לקבל במזונם תוספת של חומצה פולית. תחום זה מכונה נוטריגנטיקה – העוסק בדרישות מזון שתלויות במבנה הגנטי”.

בשנים האחרונות מוטולסקי מתעניין בגנטיקה המולקולרית של ראיית צבעים. לכ-8% מהגברים יש בעיה בראיית האדום והירוק. הם מוגדרים כלוקים במידה זו או אחרת בעיוורון צבעים. החוקרים מצאו שלראיית כל אחד משלושת צבעי היסוד – אדום, ירוק וכחול – אחראי חלבון מיוחד, המקודד על ידי גן נפרד. עוד מצאו כי הגן האחראי ליצירת החלבון לראיית האדום אינו אחיד אצל כולם: במחצית האוכלוסייה החלבון נמצא בגרסה אחת ובמחצית – בגרסה אחרת. שתי הגרסאות שונות זו מזו בחומצה אמינית אחת.

“בדקנו את אופן התפישה החושית של האדום אצל בני אדם השונים זה מזה בגרסת החלבון”, אומר מוטולסקי, “התברר שהשוני בין שתי הגרסאות של הגן גורם לשוני בתפישת הצבע האדום. בשני המקרים רואים צבע 'אדום', אבל שני האדומים אינם זהים. במלים אחרות, שינוי קטן בגן יוצר תפישת צבע שונה”. לדבריו, ייתכן שאותו הדבר קורה גם במערכת העצבים: “אולי כל אחד מאתנו תופש את הסביבה בצורה שונה, בשל וריאציות במערכת העצבים בין בני האדם. ייתכן שזהו הרמז הראשון לפסיכולוגיה מולקולרית”.

ישראל היא “חלומו של כל גנטיקאי”, אומר מוטולסקי, שבמשך השנים הרבה לחקור אוכלוסיות יהודיות. הוא חקר מחלות גנטיות בקרב יהודים אשכנזים ואת ההיבטים הגנטיים של ההיסטוריה היהודית. “ייתכן שהנטייה לחקור את הגנטיקה וההיסטוריה היהודית נעוצה בזיכרונות העבר שלי באירופה”, הוא אומר. בשנות ה-70 בדק אוכלוסייה יהודית אשכנזית באירופה. הוא מצא ש-12% מהמאגר הגנטי היהודי-האשכנזי באירופה מגיע ממקור לא יהודי. מוטולסקי היה ממייסדי הייעוץ הגנטי, וטיפח במשך השנים דורות של גנטיקאים שזכו לשם בינלאומי.

התחום המלהיב ביותר שהוא חוזה את התפתחותו בעתיד הוא הנוירוגנטיקה – הבנת יחסי הגומלין בין הגנטיקה למדעי המוח. “אם הייתי צריך להתחיל היום את מחקרי בתחום הגנטיקה, זה השטח שהייתי בוחר בו”, אמר. “אנחנו מבינים טוב למדי את הגנום האנושי ואת המנגנונים הגנטיים, אבל יודעים מעט מאוד על המוח. הייתי רוצה להיכנס היום ל'תרדמת חורף' ולהתעורר בעוד 40 שנה”.

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~775142186~~~25&SiteName=hayadan