העשור של חקר השליה – רשמי סיור במפעל פלוריסטם

“בעשר השנים הקרובות תממן ה-NIH מחקרים רבים של השליה, איבר שנחשב עד כה כפסולת רפואית והיום מבינים את הפוטנציאל שלו כמקור תאי גזע לריפוי”. כך אמר מנכ”ל פלוריסטם זמי אברמן בסיור עיתונאים שנערך במפעל החברה, המפתחת יישומי ריפוי מתאי שילייה מתורמות העוברות ניתוחים קיסריים פרופ’ רון גונן מבני ציון: בעתיד יתאפשר להזריק תאי שילייה לנשים הסובלות מרעלת הריון; ד”ר ארז קחל, שיבא: פיזור תאי שליה במערכת הדם יאפשר הסרת החומרים הסותמים אותם בכל העורקים בגוף בו זמנית

“פרויקט חקר השליה הוכרז ע”י ה-NIH (המכונים הלאומיים לבריאות, המקבילה האמריקנית של משרד הבריאות), דבר המהווה הכרה עולמית בייחודיות השליה” כך אמר מנכ”ל פלוריסטם, זמי אברמן בסיור עיתונאים שנערך במפעל באיזור התעשיה מתם בכניסה לחיפה, ואשר חשף את תהליך הייצור שמאפשר לחברה לייצר תאים המסוגלים לרפא מחלות מסוגים שונים, וכדי ‘לתכנת’ אותם לסוג הריפוי פשוט צריך לשלוט בתנאי הסביבה בעת ריבוים. מקור התאים בשליות הנתרמות מנשים העוברות לידה בניתוחים קיסריים בבתי החולים בני ציון ורמב”ם בחיפה בהסכמת היולדות. ראוי להדגיש כי לחברה, למרות 15 שנות קיומה, אין עדיין אפילו מוצר אחד בשוק, וכי כל המבחנות שהיא מייצרת המלאות בתאים ייעודיים לריפוי מחלות שיפורטו בהמשך, מיועדות לניסויים קליניים בחמש מדינות.
במפגש השתתפו גם פרופ’ רון גונן, מנהל אגף יולדות וחדרי לידה והיחידה להריון בסיכון גבוה וסגן בכיר למנהל מחלקת נשים ויולדות, במרכז הרפואי בני ציון שדיבר על תפקידה החדש של השלייה ברפואה המודרנית ועל פוטנציאל הטיפול בתאי גזע מהשלייה למחלת רעלת ההיריון וד”ר ארז קחל – מומחה לכירורגיית לב, מנהל ממרפאת הפצעים לאחר ניתוחי לב בבית החולים שיבא תל השומר שדיבר אודות תפקידם של תאי הגזע מהשלייה בריפוי מחלות טרשת עורקים (בעורקים הכליליים ובעורקי הרגליים הנסתמים אצל סוכרתיים).

אך תחילה הסביר אברמן את התהליך שפיתחה החברה הנסחרת במקביל בנאסד”ק ובת”א, ועל המהפך שעברה. מדובר בטכנולוגיה שפותחה בשנות התשעים בחלקה במכון ויצמן ובחלקה בטכניון של ייצור ביו-ריאקטורים – למעשה מדובר במעין מבחנות עם מצע שבו תאי גזע. בשנות האלפיים הראשונות הוכחה היתכנות השימוש בהם להרביית תאי גזע מדם טבורי.

“המודל של החברה בתחילת דרכה היה של חברת מיכשור רפואי, שביקשה למכור את הביו-ריאקטורים ולקבל עליהם תמלוגים, כאשר באתי לחברה ב-2005, שינינו את המודל העסקי והפכנו לחברה תרפויטית, כאשר הביו-ריאקטור הוא המכשיר שנותן לנו יתרון יחסי על החברה המתחרה , שבלעדיו (הגנים הקושרים לגידול התלת ממדי של התאים מוגנים בפטנטים ובתוך דקות ניתן לדעת אם הפטנט הופר) היא נאלצת להשתמש בכוח אדם רב. פיתחנו מיכון שמאפשר לנו לייצר בחיפה למרות העלויות הגבוהות המאפיינות מדינה מערבית.

לדברי אברמן, תחום הטיפול התאי מחולק לשני סוגים: הסוג הראשון תאים הנלקחים מהחולה עצמו ומוזרקים אליו, בעיקר עור מלאכותי וסחוס מלאכותי והחזון העתידי הוא ייצור ‘חלקי חילוף’ לגוף (כמו בדוגמה שפורסמה רק לפני שבוע כאשר התחושה של משותק בפולין חזרה אליו לאחר ניתוח הזרקת תאים מאפו לעמוד השדרה). בתחום זה פועלות למעלה מ-3,000 חברות.

הסוג השני – תאים להשתלה כללית הוא תחום חדש יחסית ופועלות בו ארבע חברות עיקריות שפלוריסטם היא אחת מהן וכן מזובלסט האוסטרלית (בבעלות חלקית של טבע), אתרסיס וקפריקור האמריקניות.

• “מנגנון הפעולה שאנחנו מציעים אינו החלפה, אלא מערכת העברת תרופות מתוחכמת שיודעת להפריש הרבה תרופות בצורה אדפטיבית למצבו של החולה.”
  לתאי גזע בוגרים יש מקורות רבים: מח עצם, דם טבורי, שומן וגם השליה. אנחנו בחרנו בשליה משום שהשליה היא המקום היחיד בטבע שבו שני גופים חיים אחד עם השני בדו קיום (למעט במקרים של רעלת הריון). אנו לוקחים את התאים מהאיזור המחבר את האמא והתינוק. אלו תאים מיוחדים שנמצאים באיזור מיוחד שמאפשרים הזרקה של תאים ללא שום התאמה:
• תכונות אימונולוגיות ייחודיות (ללא התאמה)
• הפרשות חלבונים רפואיים שונים
• שינוי מערכת חיסון
• עידוד יצירת כלי דם חדשים
• הגנה על תאים אחרים מתנאים קיצוניים
• תאים צעירים
• תאים יציבים
• כ-30 שעות זמן הכפלה (ייצור יעיל)
• מקור זמין ללא מגבלות אתיות.
• משליה אחת אפשר לייצר 30 אלף מבחנות. בכל מבחנה 100 מיליון תאים.

מקורם של תאי ה-PLX משליה אנושית לאחר הלידה. 4 שעות לאחר הלידה ריבוי התאים מתבצע בפלטפורמה ייחודית במתקן ה-GMP שפיתחנו. לאחר מכן תאי ה-PLX מוקפאים ומאוכסנים מוכנים לשימוש במשך שנתיים. לאחר מכן, אנו משתמשים במכשיר הפשרה ייעודי באתר הטיפול ללא גרימת נזק לתאים ולהבטחת איכות התאים לפני ההזרקה לגוף האדם. תאי ה-PLX משנים את הפרופיל החלבונים המופרשים בהתאם למצבו של החולה. ולבסוף החלבונים המופרשים מאתחלים תהליך ריפוי עצמי ומשפרים משמעותית את מצבו של החולה.

עד כה ביצעה החברה ניסויים בשלב ראשון (בעלי חיים, בעיקר עכברים וחולדות) בשימוש בתאים וניסויים קליניים בשלב 2 בכ-150 מטופלים בתחומים הבאים: בתחום כלי הדם והלב – טרשת עורקים חמורה בגפיים התחתונות, וצליעה לסירוגין (אצל חולי סכרת), בתחום האורתופדיה – פציעות בשריר וטיפול בגיד מסובבי הכתף, בתחום הריאות – יתר לחץ דם בריאות, ובתפר בין השלב הפרה קליני לשלב הראשון – טיפול בתאים שמקורם בשליה כדי לתקן נזק בשליה אחרת – רעלת הריון.
בניסוי הצליעה לסירוגין הצלחנו להוריד את הסיכון לקטיעת רגליים או מוות אצל חולי סכרת ב-59%.הניסוי האחרון שפרסמנו בינואר השנה הראה שיפור אצל חולים שעברו ניתוח החלפת מפרק ירך.
“התהליך של פלוריסטם הוא אולי היישום הראשון של אפיגנטיקה. איננו משנים גנטית את התאים אלא את סביבת גידולם – הלחץ, החומציות וכו’, ועל ידי משחק בתנאים הסביבתיים הצלחנו להפוך תאי שליה לתאים שיכולים להפריש חומרים לסביבה. לדוגמה אם מאתגרים את התאים בתוך הביו-ריאקטור בתת חמצן הם ייצרו כלי דם, אם שמים בתמיסה חומרים דלקתיים התאים מאותגרים לייצר חומרים אנטי דלקתיים.”
בתשובה לשאלת אחד הכתבים, האם טיפול זה יחליף את הטיפול בתאי הגזע, ששימורם הפך לתעשיה גדולה בעשור הקודם: “בעולם מאוחסנות היום כמיליארד וחצי מנות דם טבורי, אך בוצעו רק כ-3,000 השתלות בשנה. רופאים מהססים להזריק דם טבורי לילד עצמו או לאחד מקרוביו, מכל מיני סיבות רפואיות. לילדיי המלצתי לתרום את הדם הטבורי של הנכדים עם לידתם לבנק ציבורי.
לסיום נתן אברמן לעיתונאים טיפ: כל המוצרים המבוססים על תאי גזע לשימוש כללי נמצאים בניסויים קליניים, “אם מישהו מוכר לכם ריפוי תאי שכבר פועל, הוא שרלטן.”

העולם המופלא של השליה

פרופ’ רון גונן, מנהל אגף יולדות וחדרי לידה במרכז הרפואי בני ציון תיאר את תפקודה ומבניה של השליה: “השליה היא אבר ייחודי בעל משך חיים מאוד קצר של תשעה חודשים המתאפיין בגדילה מהירה, התמיינות והבשלה
השליה מבצעת בו זמנית תפקידים שונים: מעבר גזים וחומרי מזון בין האם לעובר ובחזרה (דו תחמוצת הפחמן); הגנה מפני דחיה; ייצור הורמונים שונים; והבטחת התפתחות תקינה של ההריון.
שליה ממוצעת בחודש התשיעי היא בעלת קוטר 15-20 ס”מ ושוקלת כ-500 גרם. לשליה, יש את הצד האימהי שהוא מעין כדור גדול, ויש את הצד שמחובר לעובר. בתווך בין צד אמהי לצד העוברי ישנו חלל מלא בדם אמהי שמגיע בעורקי הרחם. בצד העוברי יש מבנה מסועף של סיסים בהם זורם דם עוברי. הסיסים של השליה בצד של העובר הם המקום בו נעשה החילוף של הגזים והמזון ללא ערבוב בין הדם של האם לדם העובר, בזכות הממברנות הדקות.
השליה מתחילה להתפתח לאחר השרשת העובר. הביצית המופרית מתחילה להתחלק תוך תנועה לכיוון הרחם וכעבור כשבוע היא מגיעה לתוך הרחם ומורשרשת שם. לאחר ההשרשה מתמיין העובר לתאים שחלק מהם ימשיך להתפתח כעובר ומחלק מהתאים תתפתח השליה.
“סובלנות” האם כלפי הרקמה העוברית
“מדוע לא מתרחש בגוף האם תהליך דחיה של שתל זר כנגד העובר?” שואל פרופ’ גונן. ומשיב כי בסוגיה זו רב הנסתר על הגלוי. באזורי “המגע” פועלות מערכות שונות שמטרתן למנוע תהליך דחיה של העובר כפי שקורה לאחר השתלה של איבר זר, המערכות הללו מאפשרות מצד אחד את ה”סובלנות” של האם כלפי העובר ומצד שני הן מפקחות על כל תהליך יצירת כלי הדם בשליה ומגבילות את עומק חדירתם לעורקי הרחם.
השרשה לא תקינה של השליה היא הגורם לרעלת הריון ולהאטה בגדילה של העובר. הסיסים של השליה חודרים לתוך הדם האמהי ומרחיבים אותם. כשזה קורה ההריון מתפתח בצורה תקינה. כשזה לא קורה בצורה תקינה כשהתאים העובריים לא מצליחם לחדור ולהרחיב את כלי הדם, הם יותר צרים ויש תנגודת יותר גדולה.

רעלת הריון (preeclampsia) היא מחלה המסכנת אם ועובר, והיא מתרחשת ב-3-5% מהריונות. בין התופעות שהיא גורמת לאם: יתר לחץ דם והפרשת חלבון בשתן, סיכון לפגיעה רב- מערכתית בעיניים, בכבד, בכליות, במערכת קרישת הדם ובמוח. רעלת הריון היא אחת מגורמי תמותה אימהית וגורם מוביל לתחלואה ותמותה של הילוד. עדיין אין לה טיפול למעט סיום ההריון.

בהמשך מתאר פרופ’ גונן תוצאות ניסוי בעכברות הרות שנערך עם התאים של פלוריסטם:
“טיפול בתכשיר פלוריסטם שהופק משליה – PLX-PAD הביא לנורמליזציה של: לחץ דם, הפרשת חלבון בשתן, תפקוד כלי דם, תפקוד השליה, תהליכים דלקתיים ואימונולוגים וכל זאת מבלי לגרום נזק לעוברים.
למרות שהמנגנון המדויק של פעולת PLX-PAD בטיפול ברעלת הריון עדיין לא ברור התוצאות מצביעות על כך שיתכן ול – PLX-PAD יש פוטנציאל להוות טיפול חדשני וייחודי לרעלת הריון
האם המחקר הזה יוביל לסגירת המעגל? האם השליה שיכולה לגרום לרעלת הריון תשמש “חומר גלם” ליצור התרופה שתרפא את המחלה?
הרעיון לקחת תאים משליה בריאה לתקן שליה פגומה.

האם המחקר של פלוריסטם יוביל לסגירת המעגל? הא השליה שיכולה לגרום לרעלת הריון תשמש “חומר גלם” לייצור התרופה שתרפא את המחלה.
מחלקתו של גונן מסייעת בגיוס תורמות שליה – יולדות המיועדות לניתוח קיסרי מתוכנן במרכז הרפואי בני ציון. הן מקבלות הסבר בע”פ ובכתב על מטרת המחקר מרופא בכיר, עוברות תשאול לגבי מחלות וזיהומים וחותמות על טופס הסכמה לתרומת שליה לצורך מחקר – אישור וועדת הלסינקי של משרד הבריאות והמרכז הרפואי.בנוסף נערכות ליולדת, במסגרת נטילת הדם ממילא לבדיקות השוטפות בדיקות דומות לאלו שמד”א משתמשת בהן לאיתור מחלות זיהומיות.
גונן מדגיש כי לשליה אין שימוש אחר והיא בדרך כלל נזרקת כפסולת ביולוגית וכי ניתוח קיסרי הוא פשוט הדרך היחידה לקבל את השליה בצורה סטרילית. לדבריו, אחוז ההענות של הנשים כמעט 100%, כולל נשים דתיות, שמתקשרות לרב המעטות שלא תורמות הן נשים דתיות שהרב שלהן לא היה זמין בטלפון.
לאחר הוצאת התינוק נארזת השליה בשקית סטרילית תוך שמירת האנונימיות (במקום פרטי החולה יש מספר שרק הרופא יודע אותו) ומועברת מיידית לפלוריסטם במכל קירור.

להסיר את השומנים מכלי הדם בלי ניתוח

המרצה הבא היה ד”ר ארז קחל, כירורג לב בתל השמור, המשמש כקצין הבטיחות של הניסויים הקליניים בפלוריסטם, תפקיד שהעובד בו חיב להיות אדם חיצוני למערכת. “יש לי נסיון של יותר מעשר שנים בכל הנושא של CELL THERAPY הייתי שותף בפיתוח של מוצר ובייעוץ לכמה חברות. בין היתר תיאר ד”ר קחל את האפשרויות של טיפול תאי בטרשת עורקים.
“תאי גזע הם תאים בעלי יכולת חידוש עצמי המסוגלים להתמיין לשורות תאים שונות. יתרונם העיקרי הוא יכולתם להגיע לאברי גוף שונים ורקמות שונות שנפגעו ממחלה או מפציעה, להפריש שם ציטוקינים, חלבונים ופקטורי גידול אחרים הדרושים לריפוי של אותו איבר או רקמה. הם פשוטים יחסית בהפקתם,גידולם ובהרבייתם וביכולתם האימונומודולטורית – דיפוי שפעול לימפוציטים ו APC, השפעה על תאי NK ותאים נוספים
תאי הגזע שונים משאר תאי הגוף בשני אופנים: יכולת התחדשות: תאי גזע יכולים להתחלק אין-סוף פעמים, בכדי לספק תאים חדשים לרקמה נתונה לאורך כל חיי האדם; פלסטיות: כאשר תא גזע מתחלק, בכל תא חדש קיים הפוטנציאל להישאר תא גזע או להתמיין לסוג תא אחר בעל תפקיד מוגדר יותר, לדוגמה: תא שריר, תא דם או תא כבד
המספר הגדול של חברות בעולם וכמות המחקרים הרפואיים (יותר מ-500 מחקרים) בתחום התרפיה התאית מצביע על חשיבות טיפול זה ותקוות עולם המדע כי מכאן תגיע בשורה חדשה.

טרשת העורקים – Atherosclerosis היא מחלה רב מערכתית בה נחסמים בהדרגה העורקים בשל הצטברות חומר שומני מתחת לדופן הפנימית של העורק, ומתפתחת תגובה דלקתית בה שוקע רובד (פלאק) טרשתי בדפנות העורק המורכב מכולסטרול ששקע מ-LDL, מרכיבים שומניים, כדוריות דם לבנות שמצטברות בשל התהליך הדלקתי, טרומבוציטים ועוד. טרשת העורקים יכולה להתפתח בעורקים שונים בגוף ולפגוע באיברים שמוזנים באמצעותם: מוח, לב, כליות, עיניים, גפיים ועוד. חלקים מהפלאק יכולים להינתק מדופן העורק ולחסום אזור אחר.

גורמי הסיכון לטרשת העורקים הם: גנטיקה, סכרת, יתר לחץ דם, תזונה, חוסר פעילות גופנית. הפגיעות העיקריות במחלה: עורקים כליליים בלב – איסכמיה, התקפי לב, אי ספיקת לב ותמותה; עורקי הצואר והמוח – TIA, CVA; עורקי הרגליים – כאבים במנוחה, כאבים במאמץ (IC), פצעים (CLI), נמק, אמפוטציות, ספסיס ותמותה; עיניים, כליות, אבי העורקים ועוד.
הטיפולים הנפוצים כיום נגד טרשת העורקים עם טיפול תרופתי, טיפול צינטורי (בלונים, סטנטים) ואם אין ברירה אז התערבות כירורגית. במקרים רבים הטיפולים הללו לא מספקים, לא פותרים את הבעיה, מטפלים נקודתית ולא סיסטמית, בעלי תופעות לואי, בחלקם פולשניים, כוללים סיבוכים וסיכונים, והכי חשוב – אינם מטפלים במנגנון אלא בסימפטום. רק טיפול ברמה התאית, והתערבות או חיקוי של המנגנון הבריא יפתור את הבעיה
יש המון מחקרים קליניים היום בנושא והוא בעל פוטנציאל לריפוי מחלות – מחלות לב וכלי דם, מחלות אוטואימוניות, סרטן, פגיעות ספורט ומחלות אורטופדיות, מחלות מערכת הדם מחלות מערכת העצבים, טראומה.
ההבדל בין התאים של פלוריסטם לתאים אחרים שמתשמשים בסל תרפי הם היכולת לעשות להם מניפולציה לכיוון שרוצים. אחרים לא יודעים לכוון את התאים לטפל בשלב שבו המחלה תקועה.
מנגנון פעולת התאים שפלוריסטם מפיקה מבוסס על היכולת של הגוף לרפא את עצמו זאת ע”י שחרור התאים (ציטוקינים, חלבונים, פקטורי גידול וכו’) בהתאם לסיגנלים הניתנים להם בתנאי הגידול והפקטורים שמוסיפים להם בזמן הגידול (Challenging and Culture conditions).

“כאשר התחלתי התמחות בניתוחי לב לפני 12 שנים ועשינו ניתוחים ענקיים וגדולים ולאט לאט הרפואה עוברת לפולשנות מינימלית, ואפילו בצינתור. הרפואה הולכת להתערבות מינמלית. היינו עושים ניתוח של החלפת אבי העורקים – מסובך מאוד והיום משתמשים במרבית המקרים בסטנטים. השלב הבא יצטרך להיות הטיפול התאי, שהוא קונספט אחר לגמרי

לדבריו, השיטה של פלוריסטם צפויה להחדיר לגוף תאים שיתפזרו בכלי הדם ויפרקו את שכבת הפלאק הסותמת אותם, וכך נוכל לזכות לטיפול מערכתי שלם בכל תאי הדם ולא רק במקום בו הדבר בולט לעין (הלב או הרגליים).

לדבריו, שילוב של כל יתרונות הטיפול התאי עם שימוש בתאי הגזע הפוטנטים ביותר בגוף- תאי השליה תוך ניצול עקרון ה Challenging and Cultures Condition לטיפול במגוון מחלות מורכבות כגון טרשת עורקים, לב וכלי דם , אורטופדי וריאתי ואפילו האטת ההזדקנות. כל העולם המערבי מחפש את הפתרון. זה בטוח טמון בריפוי תאי, אבל לא ידוע מי יגיע לשם ראשון. יתרון נוסף הוא שמדובר במוצר מדף המוכן לשימוש הרופא, ולא דורש הזרקות מסובכות ומורכבות.