איך רנ”א מפריע?

מחקר חדש מצביע על תופעת לוואי לא צפויה של דיכוי יצירת כלי דם, בעקבות השימוש ברנ”א, במנגנון השונה ממה שמקובל היה לחשוב עד כה

בשנים האחרונות מסתמן השימוש ב- RNAi כהבטחה הבאה בתכנון תרופות בטוחות יותר, בעלות יכולת השתקת חלבונים המעורבים במחלות קשות. מחקר חדש מצביע על תופעת לוואי לא צפויה של דיכוי יצירת כלי דם, בעקבות השימוש ברנ”א, במנגנון השונה ממה שמקובל היה לחשוב עד כה.

מולקולות הרנ”א ידועות בעיקר בשל תפקודן כמעין שליח (mRNA), הדומה במבנה ובהרכב לדנ”א, ומקשר בין במידע הגנטי המקודד בדנ”א ובין התוצרים החלבוניים הבונים את התאים ומאפשרים את פעילותם. עם זאת, לרנ”א יש חשיבות בקרתית רבה על המתרחש בתא. אחד ממנגנוני הבקרה הללו מתבסס על רנ”א-מפריע (RNA interference, RNAi). מנגנון זה קיים בתאים איאוקריוטים (בעלי גרעין) מצמחים, תולעים ועד בני אדם.

ה- RNAi מאפשר השתקת ביטוי גנים באופן מכוון וספציפי בתוך התאים. זאת על ידי הצמדות למולקולות ה- mRNA (המתאימות ברצפן ל- RNAi מסויים), זירוז פירוקם, ומניעת תרגומם לחלבונים. פרסום מנגנון הפעולה של RNAi בתולעים שטוחות לפני כעשור זיכה בשנת 2006 את אנדרו פייר וקריג מלו בפרס נובל לרפואה ופזיולוגיה.

ל- RNAi חשיבות רבה כחלק ממערכת ההגנה החיסונית שלנו כנגד אלמנטים גנטיים זרים החודרים לתא, כגון וירוסים. בנוסף, RNAi חשוב בבקרת גנים המעורבים בתהליכים התפתחותיים, בהתמיינות של תאי גזע ובבקרה על מחזור התא. בשל יכולתן של מולקלות ה- RNAi להשתיק באופן ספציפי ביטוי של חלבונים, ובהם גם כאלו הגורמים לנזקים בתאים, הן משמשות ככלי חשוב במחקר גנטי. כיום ישנם מחקרים רבים, חלקם אף נמצאים בשלבים של ניסויים קלינים בשימוש ב- RNAi לטיפול וריפוי מחלות שונות, ובהן מחלות הנגרמות על ידי וירוסים, מחלות ניווניות-עיצביות, סכרת, ניוון רישתית וטיפולים בסוגי סרטן שונים.

תגלית מרעישה בתחום ה- RNAi התפרסמה החודש בכתב העט נייצ'ר במסגרת מחקר שנערך על ידי פרופ' ג'יאקרישנה אמבטי (Jayakrishna Ambati) ושותפיו באוניברסיטת קנטוקי. החוקרים בחנו את יכולת הטיפול והריפוי של ניוון הרשתית (macular degeneration) בשימוש ב- small interfering RNA (siRNA). מולקולות ה- siRNA הן סוג של RNAi המיועדות להשתקה ספציפית של גני המטרה אשר כנגדם הן מתוכננות.

מחלת ניוון הרישתית נפוצה מאוד, ומביאה לפגיעה קשה בראיה עד עיוורון. המחלה נגרמת, בין היתר, בשל צמיחה לא תקינה של כלי דם רבים מתחת לרישתית. בניסיון לטפל במחלה אושרו מספר ניסויים קלינים בשימוש ב- siRNA להשתקת חלבונים המעורבים במסלולי איתות לצמיחת כלי דם, זאת מתוך הנחה שסוג ה- siRNA שניתן בטיפול מכוון באופן מדוייק לגן מטרה.

פרופ' ג'יאקרישנה אמבטי ושותפיו גילו שבניגוד למה שהיה מקובל לחשוב, אפקט עיכוב צמיחת כלי הדם על ידי מולקולות ה- RNA כאשר מזריקים אותן לאזור הרשתית אינו ספציפי לגן המטרה כנגדו הטיפול מכוון, ואינו תלוי ברצף הבסיסים מהם בנויה מולקולת ה- siRNA. למעשה, כמעט כל רצף siRNA שאורכו מעל 21 בסיסים יכול למנוע צמיחה של כלי דם. החוקרים גילו כי מולקולות ה- RNA אינן נכנסות לתאים, והן משפיעות על ביטוי גנים דרך מנגנון השונה מהמנגנון שתואר עבור RNAi.

החוקרים מצאו כי למולקולות ה- RNA יש יכולת להקשר לקולטן הנמצא על פני התאים בשם TLR3 (Toll-like receptor 3). בעקבות הקישור מופעלת בתא שרשרת העברת אותות אשר מביאה בסופו של דבר ליצירה של חלבונים בתא (IFNγ, IL-12) המעכבים יצירה של כלי דם חדשים. לדברי פרופ' אמבטי, התגלית אינה סותרת את מנגנון הפעולה של siRNA בהשתקה ספציפית של גן המטרה כאשר הוא נכנס לתוך התאים. עם זאת, בעקבות הממצאים, יש להיות ערים להשפעה הכללית שיש ל- siRNA בדיכוי יצירה של כלי דם כאשר הוא מיועד לטיפול במחלות שונות.