סיקור מקיף

בקטריולוגיה – מתקפת הפאג'ים / ראיין בּרֶנדן בּוֹרֶל

שנים רבות התעלם הזרם המרכזי של החוקרים מנגיפים שתוקפים חיידקים, אולם יש להם תפקיד ברפואה המודרנית, אומר וינסנט פישֶטי

בקטריופאג'ים. קרדיט: Wikimedia Commons/PLoS One/Vincent Fischetti and Raymond Schuch, The Rockefeller University
בקטריופאג'ים. קרדיט: Wikimedia Commons/PLoS One/Vincent Fischetti and Raymond Schuch, The Rockefeller University

במעבדה של חברת קונטראפקט (ContraFect), חברה ביוטכנולוגית קטנה, הממוקמת בקומה השלישית של בניין הניצב במרחק של כמה רחובות מנהר הדסון ביונקרס שבניו יורק, מתכוננים לבחון דרך חדשה ויוצאת דופן להרוג חיידקים בבני אדם. אחרי שנים רבות של שימוש מוגזם באנטיביוטיקה היא איבדה את עוקצה במלחמה כנגד ההתפתחות המהירה של החיידקים. כיום, כל גורמי המחלות, החל בזיהומים של סְטַפילוֹקוֹקים וכלה בשחפת, נעשו קטלניים יותר וקשים יותר לטיפול. האנטיביוטיקה המסורתית מופקת מחומרים שמפרישים חיידקי אדמה או פטריות. קונטראפקט מצאה חלופה לחומרים האלה: בַּקטֶריוֹפַאג'ים, נגיפים (וירוסים) התוקפים חיידקים ומשתלטים על המנגנונים הפנימיים שלהם. בטבע הפאג'ים מייצרים אנזימים הקרויים ליזינים, המפרקים את דופן התאים החיידקיים, "מפוצצים" אותם לרסיסים ומאפשרים למאות הפאג'ים שנוצרו בתוכם להשתחרר. בקונטראפקט סבורים שיוכלו לרתום את האנזימים האלה לטיפול בזיהומים בבני אדם.

הניסויים הקליניים הראשונים לבדיקת בטיחות החולים אמורים להתחיל ב-2012. ולרגע הזה מחכה וינסנט פישטי בן ה-71, מיקרוביולוג באוניברסיטת רוקפלר, זה עשרות שנים. כבן להורים ממעמד הפועלים הוא חשב שיהיה רופא שיניים, אך בעת לימודיו לתואר ראשון "התמכר" למיקרוביולוגיה. הוא למד לתואר שני בשעות הערב ובימים מימן את לימודיו בעבודה כטכנאי בפרויקט שעסק במחלת השָנית. בתוך כך הוא נשבה בקסמם של הפאג'ים. ב-2001, אחרי שנים של עבודה, הוא הראה שהאנזימים מפרקי-הדופן עוזרים לעכברים להילחם בדלקות גרון שנגרמות מזיהום בסטרפטוקוקוס. גם הצבא האמריקני רואה את הפוטנציאל הגלום באנזימי הפירוק האלה במניעת זיהומים בעת הכנות לניתוחים ובניקוי אזורים שזוהמו בהתקפת אנתרקס באמצעות מריחתם במשחה.
באופן כללי, החוקרים מראים עניין מחודש בשימוש בתערובות של פאג'ים לטיפול בזיהומים בעייתיים. אסטרטגיה זו הייתה נהוגה בברית המועצות לשעבר, אבל זכתה להתעלמות מוחלטת מחוצה לה. אבל כמה אתגרים טכניים ומעשיים עומדים בדרך לאימוץ האסטרטגיה לשימוש נרחב בטיפול בבני אדם, אף שחברות אמריקניות אחדות קיבלו אישור ממנהל המזון והתרופות האמריקני ( (FDAלכלול פאג'ים הקוטלים חיידקי אשריכיה קולי וסלמונלה במארזים של בשר ותוצרי מזון אחרים.
כתב של סיינטיפיק אמריקן שוחח עם פישטי כדי ללמוד על ההבטחות ועל הסכנות בשימוש בפאג'ים לבריאות בני האדם.

סיינטיפיק אמריקן: איך התחלת להתעניין במדע?

פישטי: גדלתי בלונג איילנד ולהוריי היה עסק לאדריכלות נוף ממש ליד אגם. בסביבות גיל 12 קנו לי הוריי מיקרוסקופ. לא היה אז אינטרנט או כל דבר אחר שיכול להסיח את דעתי, אז נהגתי לקחת דגימות מן האגם ולבלות ערבים שלמים בהתבוננות בעולם הזעיר שנגלה לי בדגימות המים: עיננים, סנדליות ועוד מיני יצורים. כך העסקתי את עצמי שעות. וכשהשתתפתי בקורס הראשון במיקרוביולוגיה בקולג' וגנר שבסטייטן איילנד נוכחתי לדעת שזה באמת מה שאני אוהב לעשות ונשארתי בתחום.

מתי התוודעת לפאג'ים לראשונה?

בעבודתי הראשונה הייתי טכנאי מעבדה ברוקפלר ועבדתי עם ג'ון זבריצקי, רופא-מדען. בימים ההם גילו מדענים באוניברסיטת ניו יורק שאת רעלן השעלת – הרעלן הגורם לשיעול עם חרחורים – מייצר בקטריופאג' המצוי בחיידקים. תהינו אם גם הרעלן הגורם למחלת השָנית מבוקר בידי בקטריופאג'. ואכן זה מה שמצאנו. חיידקי סטרפטוקוקוס הם נשאים של בקטריופאג' בעל גן לייצור רעלן השנית. כשהבקטריופאג' מתרבה בתוך הסטרפטוקוקוס הוא מייצר את הרעלן שגורם לאדמומיות העור ולחום הגבוה האופייניים למחלה. עכשיו אנו יודעים שהבקטריופאג'ים אחראיים לרוב המחלות הקשורות ברעלנים.

מהי חשיבות הפאג'ים לסביבה?
בכל גרם של אדמה, בכל סנטימטר מעוקב של מים, יש לפחות 100-10 מיליון פאג'ים. פאג'ים הם היצורים המרובים ביותר עלי אדמות. הם מצויים בכל מקום: במזון, במשקאות, בכל מקום שבו אנו נוגעים. אנחנו אוכלים ומעכלים פאג'ים כל הזמן. הם מצויים במעיים שלנו ובקרומים הריריים בכל מקום בגוף. הם מדביקים חיידקים והורגים אותם ללא הרף. החיידקים העמידים מתרבים שוב והתהליך נמשך. בכל יומיים בקטריופאג'ים הורגים מחצית מן החיידקים שעל פני האדמה. זהו תהליך דינמי ביותר שבו גם החיידקים וגם הבקטריופאג'ים זקוקים אלה לאלה כדי לשרוד. השקפתי היא, ואינני יודע אם עוד מישהו סבור כמוני, שהיות שמספרם של הפאג'ים גדול בסדר גודל מזה של החיידקים, מי שבאמת שולטים בכדור הארץ הם הבקטריופאג'ים. הם שולטים בכול.

מתי הבינו המדענים שפאג'ים יכולים לשמש ברפואה?

לפני 100 שנה, כשזיהו לראשונה את הפאג'ים, האנטיביוטיקה טרם התגלתה, והתחושה הייתה שיש בידינו חומר שנוכל לרתום לטובתנו כדי להרוג חיידקים גורמי זיהומים. חברת פייזר בארצות הברית הייתה הראשונה שפיתחה פאג'ים לצורכי רפואה, והיה לה מפעל בברוקלין לגידול בקטריופאג'ים לטיפול בזיהומים. אבל זמן קצר אחרי שהתחילה החברה לפעול התגלתה האנטיביוטיקה, ובארה"ב זנחו את השימוש בבקטריופאג'ים לטיפול בזיהומים ובחרו באנטיביוטיקה.

והמדענים הסובייטים בחרו בדרך האחרת?
אכן. בכמה מוסדות, לרבות אחד בטביליסי שבגיאורגיה, עדיין קיימות תכניות פעילוֹת של טיפול בבקטריופאג'ים. אנשים הלוקים בזיהומים, בעיקר כיבים סוכרתיים ברגל שאינם נרפאים בעזרת אנטיביוטיקה, מגיעים לשם ומטופלים בתערובות של בקטריופאג'ים. זה עובד, אבל זה טיפול בתפירה אישית. שלא כמו האנטיביוטיקות, הפועלות כנגד טווח רחב של חיידקים, הבקטריופאג'ים ייחודיים בכך שכל סוג של פאג' הורג רק חיידק מסוים. בעיקרו של דבר, כשאדם מגיע לטביליסי, הם מגדלים בתרבית את החיידקים שבכיב הרגל, מפתחים פאג'ים המכוונים בדיוק נגד אותם החיידקים, והטיפול נמשך כמה שבועות. רנדול וולקוט מן המרכז האזורי הדרומי-מערבי בלובוק שבטקסס משתמש אף הוא בבקטריופאג'ים לטיפול בחיידקים עמידים המצויים בפצעים מזוהמים.

האם העלייה בעמידות בפני אנטיביוטיקה היא שתרמה לחידוש העניין בשימוש בפאג'ים לטיפולים?

כן. העמידות בפני אנטיביוטיקה היא בעיה רצינית שנושאת בחובה שתי סוגיות. האחת, החיידקים נעשים עמידים אפילו בפני סוגי אנטיביוטיקה מן הדור החדש. שני סוגי חיידקים הם כרגע הבעיה הבוערת ביותר: סטפילוקוקוס אאורוס עמיד למתיצילין MRSA)) וסטפילוקוקוס עמיד לוונקומיצין. בינתיים הם מציבים בעיה למנותחים בעלי מערכת חיסון מוחלשת, אבל לא יחלוף זמן רב עד שגם אדם מן השורה שייכנס לבית חולים לצורך הליך שולי כלשהו יהיה עלול להידבק באחד מן החיידקים ולחלות במחלה חמורה. כמעט אין אפשרות לטפל בזיהום כזה, והוא הולך ורוֹוֵח לא רק בבתי חולים אלא גם בקהילה.

הסוגיה האחרת היא שחברות תרופות גדולות כבר אינן עוסקות בפיתוח אנטיביוטיקה. יקר מדי להשקיע בפיתוח תרופה שגורמי המחלה יהיו עמידים בפניה בתוך פרק זמן קצר. זאת בעיה כאובה מאוד מכיוון שהחברות האלה הן המצוידות באופן המיטבי לפתח תרופות אנטיביוטיות, ואני חושב שזאת חובתן.
מהם המכשולים בדרך לטיפול באמצעות פאג'ים?

ראשית, ההצלחה ברוסיה (ובברית המועצות לשעבר) לא תועדה כראוי. כששני פרטים סבלו מאותו סוג של פצעים, הם לא טופלו בהכרח באותו פאג', ולכן קשה לתעד הצלחה כזאת בדרך מדעית אמיתית.

בעיה אחרת היא הצורך לטפל בתערובת של פאג'ים כדי להרוג יצור אחד. לתערובות מורכבות יש קושי לקבל אישור מן ה-FDA, כל שכן לתערובות של בקטריופאג'ים, שמטבעם קולטים DNA של חיידקים וה-FDA ודאי ירצה לדעת איזה DNA חיידקי הם נושאים. חברות לטיפול בפאג'ים מנסות לקבל אישור, ואין לומר שזה לא יושג לעולם, אבל עדיין צפוי להן קרב מר לפני שישיגו אישור לטיפול בבני אדם.

האם יש דרכים אחרות לנצל את יתרונות הפאג'ים ברפואה?
דרך אחת שפיתחנו היא שימוש באנזימים מפרקי-הדופן של הפאג'. כשפאג'ים נכנסים לחיידק הם משעבדים את החיידק ליצירת חלקיקי פאג'ים חדשים. בסיום התהליך עליהם לפרוץ את דרכם החוצה מתוך החיידק. לצורך זה הם מייצרים אנזים המפרק את דופן התא של החיידק ובכך גורם לפיצוצו. בודדנו את האנזים ואנו מוסיפים אותו לחיידקי המטרה שלנו. האנזים קודח חור בדופן התא והחיידק למעשה מת מיד. בבני אדם אפשר למרוח את האנזימים האלה היישר על העור או על הקרומים הריריים, או להזריק לדם. מאחר שהאנזימים מסולקים במהירות מן הגוף ואינם יכולים לפרק רקמות בבני אדם אנו מצפים שהם יהיו בטוחים.

כיצד נוכחת לדעת שאפשר להשתמש באנזימים האלה לטיפול?

לפני 40 שנה בודדתי אנזים מפרק כזה בעבודת הדוקטורט שלי. באותה התקופה השתמשתי בו כדי לפרק את דופן התא של החיידק סטרפטוקוקוס כדי ללמוד על חלבוני שטח הפָּנים שלו. אבל פריצת הדרך הרפואית האמיתית שלי קרתה לפני עשר שנים. היו לי עכברים נושאי סטרפטוקוקוס A בגרונם. כשמרחתי את האנזים המפרק בגרונותיהם התברר שהוא הרג את החיידקים מיד. אז הבנתי שאפשר להשתמש באנזימים לטיפולים. זה היה רגע של "וואו"! זו הייתה הפעם הראשונה שמישהו השתמש באנזים המפרק בחיות מודל והראה השפעה טיפולית.

מאז השתמשנו באנזימים האלה כדי לטפל בדלקת פנים הלב, הפוגעת במסתמי הלב בחיות מעבדה, וכדי לחקור את דלקת קרום המוח. אנחנו משתמשים באנזימים גם לטיפול בדלקת ריאות, בסטרפטוקוקוס מקבוצה B ובבקטרמיה – זיהום בדם. האנזימים יציבים מאוד. אפשר להקפיא אותם או לייבש אותם לשנים רבות והם עדיין שומרים על פעילותם.

מרשים מאוד. האם עוד מדענים רואים את היכולות הרפואיות הצפונות באנזימים אלה?

היה קשה. אנשים אמרו, "זה מעניין, אבל…" תעשיית התרופות חששה שמא מערכת החיסון תיצור נוגדנים בגוף כנגד האנזימים ותנטרל אותם. כמו כן אנשים הוטרדו מן הספציפיות של האנזימים. האנזים של הסטרפטוקוקוס הורג רק סטרפטוקוקוס, האנזים לדלקת ריאות הורג רק פנאומוקוקוס ואנזים האנתרקס הורג רק אנתרקס. הם אמרו, "אתה יודע, זה מכוון מטרה מדי. אנחנו צריכים אנזימים בעלי פעילות רחבת טווח."

כיום יש לנו אנזימים שהפעילות שלהם נרחבת, אבל פעילות כזאת אינה רצויה משום שכך אנו הורגים גם חיידקים טובים ויוצרים בעיות אחרות. מוטב להרוג את היצורים שאנו מעוניינים להרוג בלי לגרום נזק ובלי להרוג גם יצורים הנחוצים לבריאות האדם ולרווחתו. אני חושב שזה הכיוון שאליו פונים כולם: לנסות להרוג את מה שמעוניינים לחסל בלי להרוס כל דבר אחר בגוף.

והאם יש דרכים אחרות להשתמש באנזימים האלה לשמירה על בריאות הגוף?
אכן, יש. פיתחנו אנזים שהורג אנתרקס. חלפו עשר שנים עד שהממשלה הבינה שאם תתחולל מתקפת טרור שבה יפוזרו נבגים של אנתרקס בכל העיר יידרשו עשרות שנים כדי להרחיק בבטחה את כל הנבגים מן הסביבה. וכדי לעשות זאת יש להשתמש בחומרים מְאַכְּלים. מה שהצלחנו לעשות במעבדה הוא לחבר לאנזים שמפרק את דופן תאי האנתרקס חומר טבעי שמתעתע בנבג וגורם לו לנבוט. בתוך 20 דקות אפשר לחסל 99.99% מן הנבגים. המוצר מסיס במים, בטוח מאוד ואפשר להשתמש בו לטיהור שטחים נרחבים המזוהמים בנבגים.

האם חיידק יכול לפתח עמידות בפני האנזימים המפרקים?

עד עכשיו לא מצאנו שום חיידק עמיד בפני האנזימים האלה. אני חושב שזה נובע מן הדרך בת מיליארדי השנים שבה התפתחו האנזימים והתמקדו באותם חלקי חיידק שהוא אינו יכול לשנותם. אמנם לעולם אל תאמר לעולם, אבל פיתוח עמידות יהיה אירוע נדיר מאוד.
השנה מתחיל הניסוי הקליני הראשון של קונטראפקט ב-301-CF, אנזים מפרק שגיליתם כנגד MRSA. האם זה הניסוי הראשון באנזימים אלה שנעשה בבני אדם?
בדיוק. זאת תהיה הפעם הראשונה שישתמשו באנזימים מפרקים בבני אדם.
אני משער שאתה נרגש מאוד לקראת הניסוי?
נרגש מאוד. נדרשו עשר שנים של עבודה קשה כדי להגיע לכך.

על המחבר
ברנרד בורל מניו יורק כותב לעתים קרובות בסיינטיפיק אמריקן ובנייצ'ר
לכתבה רחבה יותר על עבודת המחקר הזאת (באנגלית):

2 תגובות

  1. איני יודע מה המהימנות, אך קראתי היכן שהוא שהצבא האדום הצליח לרפא הרבה מחיליו (שנפגעו -בטיפוס ,דזנטריה ויתר מרעין בישין ) בקרבות הדמים על הגנת סטלינגרד (1942-3) ע"י בשימוש בתכשיר סודי, שהיה כנראה מבוסס על שימוש בפאג'ים שהופקו ממי הביוב !!!!???

  2. קראתי על הנוסה מליון פעם ואף פעם לא הבנתי למה לא משתמשים בו
    הוא נמצא יעל בבני אדם וגם נחשב מאוד בטוח
    ולהשיג אותם מנהל המכון בטבילסי אמר שהם יורדים לביוב כי שם יש הכי הרבה מהפאג'ים
    מסקנה: בני אדם מרובעים

כתיבת תגובה

האימייל לא יוצג באתר.

דילוג לתוכן