שיטות חדשות למלחמה בשחפת

מגמת השחפת העולמית מתפשטת וזנים חדשים העמידים בפני כל תרופה צצים ומופיעים. כדי להשיב מלחמה מיישמים הביולוגים מגוון שיטות חדשניות לפיתוח תרופות

מאת קליפטון א' ברי השלישי ומאיה צ'אונג

דֶבֶר, אבעבועות שחורות, שיתוק ילדים, איידס – דברי ימי העולם רצופים במחלות שעיצבו את האקלים החברתי של תקופתן, הגדירו את גבולות הידע המדעי והרפואי, וקטלו את גדולי היוצרים בטרם עת. אבל דומה שמחלה אחת מלווה את האנושות יותר מכל מחלה אחרת: שחפת. עדויות מאובנות מורות שהשחפת רדפה את בני האדם כבר לפני יותר מחצי מיליון שנה. איש אינו חסין בפניה. היא פגעה בעשירים ובעניים, בצעירים ובזקנים, באמיצים ובנחבאים אל הכלים. די בכך שאדם שנדבק במחלה ישתעל, יתיז רוק או אפילו ידבר, כדי להפיץ את החיידק הגורם לה.

השחפת, המכונה TB, מדורגת כיום במקום השני אחרי האיידס בשיעור ההידבקויות הקטלניות בעולם. היא נוטלת את חייהם של שני מיליון בני אדם בכל שנה, וזאת אף שהתרופות המצויות היום מסוגלות לרפא כמעט את כל החולים. למעשה, הבעיה היא שלאנשים רבים אין גישה לתרופות, וגם אלה שמסוגלים להשיג אותן אינם מצליחים לעמוד במשטר הטיפול הממושך.

נוסף על כך, האבולוציה של השחפת מהירה מקצב פיתוח התרופות. בשנים האחרונות נוכחו החוקרים כי חלה עלייה מדאיגה במספר האנשים שחלו בשחפת העמידה בפני יותר מתרופה אחת מן התרופות המתקדמות ביותר המשמשות לטיפול במחלה. מפחידה עוד יותר הידיעה שהתחילו להופיע זנים העמידים בפני כל התרופות האנטיביוטיות עד האחרונה שבהן.

המחלה הרסנית במיוחד במדינות המתפתחות, שם מצויים כ-90% מן החולים ומתרחשים 98% ממקרי המוות. מלבד הסבל הלא יתואר והצער שגורמת השחפת, היא פוגעת בכלכלה כולה. היות ש-75% מן המתים הם בני 15 עד 54, השחפת שודדת מן המדינות העניות בעולם הכנסה שנתית המוערכת ב-12 מיליארד דולר – 4% עד 7% מן התוצר הלאומי הגולמי של כמה מהן. זאת ועוד, המחלה מאלצת את האומות האלה, הנאבקות על קיומן, להטות משאבים יקרים מתחומים חשובים אחרים אל מערכת הבריאות. אבל העולם המפותח יטעה אם יחשוב שהוא בטוח: אף על פי שהיקף המחלה בו קטן יחסית, המצב עלול להשתנות אם ייקלט באוכלוסייה זן עמיד במיוחד של החיידק.

גם אם המצב קודר, יש לנו סיבה לתקווה. שיטות ביו-מולקולריות חדישות מאפשרות לחוקרים ללמוד את יחסי הגומלין המורכבים שבין חיידק השחפת לגוף האדם בפירוט חסר תקדים. התובנות העולות מכך מאפשרות לפתח בדיקות אבחון וטיפולים תרופתיים חדשניים.

הצלחה קצרת ימים

הרופא הגרמני רוברט קוך גילה לראשונה את החיידק דמוי המוט Mycobacterium tuberculosis, או Mtb, הגורם לשחפת. החיידק מתקיים בשתי צורות: פעילה וחבויה. אם נדבקים בצורה החבויה, מונעת מערכת החיסון מן החיידקים להתרבות ולפגוע ברקמות. מי שנדבק בצורה הזאת אינו מפגין תסמינים ואינו מדביק אחרים במחלה. חיידקי Mtb חבויים עשויים להתקיים חודשים, שנים ואפילו עשרות שנים בלי להתחלק ובלי לגרום לפונדקאי שלהם לחלות. כ-90% מן הנדבקים בחיידק לא יפתחו שחפת פעילה לעולם. עם זאת 10% יפתחו את הצורה הפעילה, בייחוד בעלי מערכת חיסון מוחלשת, כמו ילדים, חולי איידס ומטופלים בכימותרפיה.

באנשים שנדבקו בשחפת פעילה גוברים החיידקים על מערכת החיסון, והם מתרבים במהירות, מתפשטים בגוף ותוקפים את איבריו. חיידק השחפת הוא חיידק אירובי, כלומר מעדיף סביבות עשירות בחמצן, ולכן הוא נוטה לתקוף את הריאות. ואכן כ-75% מן החולים בשחפת פעילה לוקים בזן הריאתי שלה. כשהחיידקים מתרבים הם הורסים את רקמת הריאה וגורמים בדרך כלל לשיעול קשה, לכאבים בחזה ולפליטת דם בשיעול. גם איברים אחרים פגיעים. למעשה, שחפת פעילה עלולה לתקוף כמעט כל איבר בגוף. חיידק המצוי בגופם של ילדים פולש לעמוד השדרה וגורם לחום גבוה ולמצב של הלם מערכתי, הידוע בשם דלקת קרום המוח (מנינגיטיס). ללא טיפול ימותו מחצית החולים בשחפת פעילה, רובם בשל הרס הריאות.

לפני כ-100 שנה לא היו בידי החברה דרכים להילחם בשחפת מלבד הגבלת תפוצתה על ידי בידוד החולים בבתי מרפא. באותה התקופה הייתה השחפת נפוצה גם במקומות שבהם שיעור המחלה נמוך היום, כמו צפון אמריקה ואירופה. להישגים ראשונים במלחמה במחלה זכו המדענים ב-1921, כשחוקרי החיסון הצרפתים אלבר קַלמֵט וקמי גוּאֵרן ממכון פסטר פיתחו תרכיב והחלו לחסן את הציבור (תחילה סברו שהתרכיב, הידוע בכינוי BCG, יעיל נגד שחפת התוקפת מבוגרים ונגד שחפת ילדים. אבל לאחר סדרה מקיפה של בדיקות התברר שהוא יעיל בעקביות רק נגד הזנים החמורים ביותר של שחפת ילדים).

כעבור 25 שנה פיתח המיקרוביולוג האמריקני זלמן וקסמן את הסְטְרֶפְטוֹמיצין, ששימש תרופה יעילה ראשונה נגד שחפת, אף שהשימוש בו היה כרוך בכמה תופעות לוואי. הישגו של וקסמן פתח את השער לפיתוח מהיר של תרופות אנטיביוטיות שחיפו על חולשות הסטרפטומיצין בשנות ה-50.

ההתפתחויות האלה הביאו לידי קץ עידן בתי המרפא והורידו במידה ניכרת את שיעור השחפת במדינות בעלות ההון והתשתית הדרושים להתמודדות עם הבעיה. עד שנות ה-70 סברו מומחים רבים שהשחפת נמחקה לגמרי. אבל למעשה רק אז, כשהנסיעות הבין-לאומיות צברו תאוצה, החלו המגפות הגדולות באמת. מה שהחמיר את מצב העניינים היה שאלה שעמדו להיפגע באופן הקשה ביותר היו מי שמתקשים במיוחד להתמודד עם המחלה: תושבי המדינות העניות ביותר, שזמן מועט אחר כך נאלצו להתמודד עם רוצח חדש ויקר – נגיף האיידס.

היום, יותר ממחצית המאה לאחר הופעת הבכורה של התרופות נגד שחפת, מעריך ארגון הבריאות העולמי ששליש מאוכלוסיית העולם (יותר משני מיליארד בני אדם) נושאים בגופם את חיידק השחפת. שמונה מיליון מן הנשאים האלה, בממוצע, יפתחו מדי שנה בשנה שחפת פעילה, וכל אחד מהם ידביק עשרה עד 15 אנשים וימשיך לקיים את המגפה.

התמונה נעשית מפחידה עוד יותר אם מביאים בחשבון את העלייה בשיעור חולי האיידס. הסיכוי שנשאי שחפת שהם גם נשאי איידס יפתחו שחפת פעילה גבוה פי 30 עד פי 50 מהסיכוי של נשאי שחפת שאינם נשאי איידס לפתח שחפת כזאת. הסיבה לכך היא שנגיפי האיידס, HIV, פוגעים במערכת החיסון ומשבשים את יכולת הבקרה שלה על השחפת. למעשה, שחפת היא גורם המוות העיקרי בקרב נשאי איידס. היא קוטלת אחד מכל שלושה נשאים ברחבי העולם ואחד מכל שניים באפריקה שמדרום לסהרה, שם קשה במיוחד לקבל טיפול. אבל גם אם נשאי איידס יקבלו תרופות נגד שחפת, קרוב לוודאי שבריאותם תידרדר. זאת משום שתופעות בין-תרופתיות מסוכנות הנגרמות משילוב של טיפול כנגד נגיפי-רטרו ושל תרופות מדרג הטיפול הראשון נגד שחפת יאלצו אותם להשהות את הטיפול נגד האיידס עד השתלטות על השחפת.

האתגר האחרון

אבל ההיבט המדאיג ביותר במגפה העכשווית הוא אולי הבעיה המחמירה של עמידות חיידק השחפת בפני אנטיביוטיקה. כדי להבין כיצד נוצר המצב הקשה הזה צריך לדעת כיצד מטפלים בשחפת. הטיפול המקובל היום פותח בשנות ה-60. הוא דורש משטר תובעני של נטילת ארבע תרופות מן הדרג הראשון שנוצרו בשנות ה-50 וה-60: איזוניאזיד, אֶתאמבּוּטוֹל, פִּירַזינאמיד וריפאמפין. מטופלים המבקשים לקיים את המשטר הזה כנדרש צריכים ליטול 130 מנות תרופה בממוצע, רצוי בפיקוח ישיר של עובד בריאות. השילוב הזה יעיל מאוד נגד שחפת פעילה, המגיבה לתרופות, כל עוד המטופלים ממושמעים ומשלימים את הטיפול, הנמשך שישה עד תשעה חודשים.

זנים עמידים בפני תרופות מתפתחים כשמטופלים אינם משלימים את כל התהליך, אם משום שהם מתחילים להרגיש טוב יותר ואם מפני שאספקת התרופות נקטעת מסיבה כלשהי. שימוש לא עקבי באנטיביוטיקה מעניק לחיידק זמן לעבור אבולוציה ולפתח עמידות. אם זן עמיד התפתח בגופו של אדם אחד, הנשא עלול להפיץ את הגרסה העמידה לאחרים. (מסיבה זו יש רשויות הסבורות שעדיף לא לתת טיפול בכלל מלתת טיפול לא שלם.)

ארגון הבריאות העולמי מדווח שזני חיידקים העמידים בפני שתי התרופות הנפוצות ביותר במשטר הטיפול העכשווי – איזוניאציד וריפאמפין – מעורבים בכמעט 5% מכ-8 מיליוני מקרי השחפת המתפרצים בכל שנה. אפשר לטפל ברוב החולים בסוג השחפת הזה, המגלה עמידות רב-תרופתית ומכונה MDR-TB, אבל הטיפול נמשך עד שנתיים והוא דורש תרופות חזקות, מדרג הטיפול השני, הגורמות לתופעות לוואי קשות. יתר על כן, הטיפול ב- MDR-TBיקר מן הטיפול הרגיל עד פי 1,400. ומכיוון שרוב החולים ב- MDR-TB חיים במדינות עניות, הטיפול היקר הזה אינו אפשרי בכלל. ההערכה היא שעקב המחיר הגבוה וכשל באבחון של השחפת העמידה, רק 2% מכלל החולים ב- MDR-TBבעולם מטופלים כהלכה.

והגרוע מכול, בשנים האחרונות גילו סקרי בריאות איום חמור אף יותר: שחפת בעלת עמידות נרחבת בפני תרופות – XDR-TB. סוג זה של שחפת, שעלה לכותרות ב-2006 לאחר התפרצות בקוואזולו-נאטאל שבדרום אפריקה, עמיד למעשה בפני כל התרופות היעילות ביותר בטיפול המתקדם מדרג שני. אף על פי ש- XDR-TB נפוצה פחות מ-MDR-TB, האפשרות ש- XDR-TBתתפתח ותתפשט מאיימת בכל מקום שנוקטים בו טיפול שחפת מדרג שני. נתוני ארגון הבריאות העולמי מראים כי עד יוני 2008 אותרה שחפת עמידה ב-49 מדינות. זהו המספר המינימלי מפני שרק במדינות מעטות מצויות מעבדות המסוגלות לאבחן XDR-TB.

צינור התרופות הסתום

אם נגיד שהמדענים טעו בהניחם שדי בתרופות מן הדרג הראשון שפותחו בשנות ה-50 כדי להילחם בשחפת, תהיה זו לשון המעטה. מאחר שרוב רובם של חולי השחפת מרוכזים במדינות העניות ביותר בעולם, לא היה לחברות התרופות הגדולות תמריץ להשקיע את מיטב כספן בפיתוח תרופות חדשות. גם היום הדעה הרווחת בתאגידים הפרמצבטיים הגדולים היא שעלות פיתוח תרופה, 115 עד 240 מיליון דולר במשך שבע עד עשר שנים, גבוהה הרבה יותר מן הרווח הצפוי מן השוק העולמי הפוטנציאלי למוצרים נגד שחפת.

אבל בזכות תכניות ממשלתיות ופרטיות, ובהן תכניות של ארגוני צדקה כמו קרן ביל ומלינדה גייטס, נעשים מאמצים ניכרים ליצור תרופות אנטיביוטיות נגד שחפת – גם כדי להילחם בחיידקים העמידים בפני תרופות וגם כדי לקצר את משך הטיפול בחולים שנדבקו בחיידקים הרגילים.

לפיכך כמה חומרים מבטיחים מצויים עתה בשלבים מוקדמים של ניסוי קליני. חומר אחד כזה, SQ109, מעכב את סינתזת דופן התא. לא מזמן הסתיים השלב הראשון של הניסויים הקליניים, הבוחן את בטיחות השימוש בחומר. מועמד אחד לתרופה, PA-824, הוא חומר המסוגל לתקוף את חיידקי השחפת גם בשלב החלוקה הפעילה שלהם וגם בשלב החבוי, שבו הם מתרבים באטיות. מקווים שהחומר הזה יקצר במידה ניכרת את הזמן הדרוש לטיפול במחלה. החומר PA-824 מצוי בשלב השני של הניסויים הקליניים, וכעת נבדקת יעילותו.

למרבה הצער, הסיכויים ששני המועמדים האלה יצליחו קלושים: ניסיון העבר מלמד שפחות מ-10% מן החומרים האנטיביוטיים הנבחנים בשלבים הראשונים של המבדקים הקליניים זוכים לאישור. שיעור ההצלחה הנמוך הזה נובע בעיקר מן ההיגיון המיושן המשמש לגילוי התרופות האלה. לפני 15 שנה היה מקובל לפתח אנטיביוטיקה חדשה על פי מתכון פשוט: זהו את האנזימים החיוניים להישרדות החיידק שאין להם אנזימים מקבילים בבני אדם; סרקו ספריות של תרכובות בחיפוש אחרי חומרים מעכבים אפשריים לאנזימים האלה; הכינו במעבדה נגזרות כימיות של המעכבים האלה; והתאימו במידת האפשר את תכונות החומרים לדרישות התרופות, למשל יכולת לעבור מן המעיים למחזור הדם. ואולם אפילו חברות התרופות הגדולות, אמניות פיתוח התרופות לטיפול בכל מחלה כמעט, נכשלו כישלון חרוץ בייצור אנטיביוטיקות חדשות באמצעות הגישה הזאת.

שדה הקרב נגד השחפת זרוע אפוא בגופותיהן של תרופות מועמדות שנכשלו. רבות מן התרכובות האלה היו חומרים היעילים בעיכוב אנזימים ספציפיים חשובים בתאי החיידקים. אבל לעתים חומרים שהצליחו לעכב אנזימים מבודדים כשלו במבחן בתאים שלמים של חיידקים, ולעתים חומרים שנמצאו יעילים נגד חיידקים שלמים במבחנה החטיאו את המטרה כשנבדקו בבעלי חיים נגועים. שחפת היא אולי הדוגמה הקיצונית ביותר לפער המטריד בין היכולות האנטיביוטיות במבחנה ובין פעילות החומרים האלה בגוף החי. בדרך כלל לחוקרים אין מושג למה חומרים מועמדים כושלים כתרופות. לב הבעיה הוא היות החיידקים צורות חיים עצמאיות ששרדו במהלך האבולוציה בשל יכולת ההתאמה שלהם וכושרם להגיב לאיומים חיצוניים. כמו מטוסי קרב מודרניים, יש להם מגוון רחב של מערכות רזרביות, מעקפים, התקני אל-כשל ומערכות גיבוי לשעת חירום. כפי שאומרת הדמות שמגלם ג'ף גולדבלום בסרט “פארק היורה”: “החיים מוצאים דרך”. עד שלא נבין באמת את מורכבות יחסי הגומלין בין חיידקי השחפת לגוף האדם, התרופות נגד המחלה לא יהיו בהישג ידנו. החדשות הטובות הן שאנו מתקדמים יפה בחזית הזאת.

תובנות מתחומי ה”אומיקה”

נקודת המפנה המכריעה בסדרת החינוך שלנו בנושא השחפת הייתה ב-1998. אז הושלמה קביעת רצף הדנ”א (DNA), או הגנום, של חיידק השחפת, פרויקט שאחד מאתנו (ברי) השתתף בו. הרצף הזה ורצפים של אורגניזמים קרובים סיפקו אוצר של תובנות. ואולי חשוב מכול – התוצאות הראו שעד כה בחנו המדענים במבחנה רק שליש משלל האנזימים והתגובות הנחוצות להישרדותו של חיידק השחפת בגוף האדם. למדנו, למשל, שחיידק השחפת מייחד חלק עצום מן הגנום שלו לקידוד חלבונים המייצרים שומנים ומפרקים אותם. הדבר מרמז שמקצת החלבונים האלה עשויים לשמש מטרה לתרופות. ניתוח גנום השחפת רמז גם שהחיידקים מסוגלים בהחלט להתקיים ללא אוויר, שלא כמו הדעה הרווחת. מאז אושר רמז זה. בתנאים אנאירוביים כאלה מואט חילוף החומרים של החיידק, וכך, מטבע הדברים, מצטמצמת רגישותו לאנטיביוטיקה. הכוונת התרופות לתקיפת המנגנונים המטבוליים שנשארים פעילים בנסיבות האלה היא אחת הגישות המבטיחות לקיצור משך הטיפול.

תרגום המידע שאספנו מתוך הגנום לתגליות שיעזרו להציל את חייהם של הנדבקים בשחפת אינו פשוט ואינו ישיר. עם זאת לאחרונה השתמשו חוקרים במידע הזה כדי להתקדם במידה ניכרת בפיתוח בדיקות לאבחון המחלה. האבחון מסובך לעתים בשל השפעות חיסוני הילדות הניתנים ליותר ממחצית הפעוטות ברחבי העולם. תרכיב החיסון כולל זן של חיידקי שחפת שאיבד את כושר ההרס שלו אבל עדיין מסוגל לעורר את מערכת החיסון של הילד נגד חיידקי שחפת, והבדיקה המקובלת לאבחון שחפת מתקשה באופן מרגיז להבדיל בין הזן המזיק ובין הזן המחסן. תוצאות הבדיקה של אדם שנדבק בשחפת זהות אפוא לתוצאות של אדם מחוסן.

בעת שנקבע רצף הגנים של חיידק השחפת גילו מדענים מסיאטל שבדנ”א של הזן המשמש לחיסון חסר מקטע ארוך. לאחר זמן קצר הראו קבוצות מחקר ממכון פסטר, מן המכללה לרפואה על שם אלברט איינשטיין ומאוניברסיטת וושינגטון שהגנים החסרים חיוניים לגרימת המחלה. הקטע החסר בזן המחסן סיפק אפוא לחוקרים שיטה לשיפור הבדיקה. החוקרים סברו שפיתוח בדיקה שתחשוף תגובה חיסונית רק כלפי גורמים בחיידק הגורם למחלה החסרים בזן המחסן תאפשר להבדיל בין אנשים שנדבקו בשחפת ובין אלו שחוסנו מפניה. למעשה, בדיקה כזאת בדיוק פותחה ואושרה לשימוש בידי מנהל המזון והתרופות האמריקני ב-2005, ומחקרים רבים אישרו את דיוקה. למרבה הצער, הבדיקה יקרה והשימוש בה מוגבל לעולם הראשון בלבד.

גנום חיידק השחפת אינו מקור הנתונים החדש היחיד המספק תובנות לגבי נקודות התורפה האפשריות של החיידק. מדענים מסוגלים היום לחקור רכיבים ותהליכים שונים בתא, ובכלל זה כלל החלבונים בתא (תחום הקרוי “פְּרוטֶאוֹמיקה”), כמות הרנ”א השליח (התבניות שעל פיהן מיוצרים החלבונים) המיוצר מכל גן (“טְרַנסקְריפְּטוֹמיקה”), תוצרי הביניים והתוצרים הסופיים של חילוף החומרים בתא (“מֶטָבּוֹלומיקה”). אף שהמחקרים על אודות תחומים אלו עדיין מצויים בחיתוליהם, הם כבר מניבים פירות. בנובמבר 2008 התפרסם בכתב העת Science מאמר שברי היה אחד מכותביו ובו דווח שטיפול בשחפת באמצעות החומר PA-824 גרם לטרנסקיפטום של החיידק להגיב בדיוק כפי שהיה מגיב לו הורעל באשלגן ציאניד. התגלית הזאת שימשה רמז חיוני לכך שבעת שהחיידק מעבד את התרופה כחלק מחילוף החומרים שלו הוא משחרר חנקן חד-חמצני, מולקולה המשמשת בדרך כלל את מערכת החיסון של תאי האדם להגנה. חמושים בידע הזה אנו וחוקרים אחרים מסנתזים כעת תרכובות המעודדות שחרור כמויות של חנקן חד-חמצני הגדולות מאלה שמעורר PA-824, ולכן אנו צופים שהתרכובות ישמשו תרופה יעילה יותר נגד חיידק השחפת.

כדי להשלים את כל הגישות שואפת הגנומיקה המבנית לגלות את המבנה התלת-ממדי של כל חלבון בחיידק השחפת. עבודה זו תוכל לעזור בזיהוי תפקידיהם הבלתי ידועים של חלבוני שחפת רבים ובתכנון והכנה של תרופות המכוונות לתקוף אתרים מסוימים בחלבונים חשובים. גישת המחקר הזאת כה מבטיחה עד שקונסורציום עולמי שחברות בו 17 מדינות בחר למקד את כל מאמציו בגנומיקה המבנית של חיידק השחפת. עד כה עזר הקונסורציום בקביעת המבנה של כ-10% מחלבוני החיידק.

ענף “אומיקה” נוסף שכדאי להזכיר הוא הגנומיקה הכימית, שדה מחקר שנוצר לא מזמן ולמעשה הופך על פיו את סדר הפעולות המקובל בגילוי תרופות. במקום להתחיל בחיפוש תרכובת שתעכב את פעולתו של חלבון בעל פעילות ידועה, מתחילים החוקרים בחיפוש תרכובת שיש לה תכונה רצויה מוכרת, כמו למשל היכולת לעכב את חלוקת חיידקי השחפת בתרבית תאים. אחר כך מביטים החוקרים לאחור ומחפשים את האנזים החיידקי שהחומר פוגע בו. התרכובות עשויות להיות מולקולות מלאכותיות שהוכנו במעבדה או חומרים שבודדו מצמחים, מחיידקים ואפילו מבעלי חיים. החומר הראשון שבוחנים משמש רק כדי לחשוף אנזימים או תהליכים ביולוגיים פגיעים, שהמדענים יכולים לזהות אחר כך כמטרות לפיתוח תרופה.

הגישה הזאת מושכת מפני שהיא מאפשרת לנו לרתום את הברירה הטבעית למאמצנו לבלום את חיידק השחפת. לפני שהחיידק הזה וקרוביו ממשפחת המיקובקטריה מצאו בבני האדם פונדקאים נוחים כל כך, הם אכלסו גומחות סביבתיות שבהן נאלצו להתחרות בחיידקים רבים אחרים על מזון ולקיים מירוץ חימוש מתמיד. מערכות אקולוגיות חיידקיות עברו אפוא סבבים רבים של ברירה טבעית, ובדרך כלל הצליחו חיידקים אחרים לפתח שיטות לבלימת המיקובקטריות. המגוון העשיר של החיידקים השורצים במערכות האקולוגיות האלה מוכיח את הצלחתם. התקווה היא שמדענים יוכלו לנצל את מאגר הנשק המדהים הזה שפיתחו החיידקים המתחרים. הזיהוי יתאפשר באמצעות שיטות “אומיקה” מודרניות, שיזהו את מולקולות ההגנה, יאתרו את אלה הפעילות נגד שחפת, ויתמקדו במולקולות המטרה שלהן בתוך חיידק השחפת – אז נוכל אולי לגלות סוגים שונים לגמרי של תרופות. נוכל לבחור את הגורמים המסוגלים להרוס את כל המערכת של החיידק גורם המחלה ולא רק לחסום תהליך יחיד, שחיידק השחפת יכול כנראה לעקוף.

חיידק מודל

כדי לקטוף את כל פירותיה של מהפכת ה”אומיקה” עלינו להשתמש בכלים של טכנולוגיית המידע שיאפשרו להכניס סדר הגיוני במערכות הנתונים הרחבות שיוצרים ניסויי ה”אומיקה”. למעשה, פיתוח כלים כאלה נעשה תחום מחקר בפני עצמו, הקרוי ביו-אינפורמטיקה. רק באמצעות כלים אלה יוכלו החוקרים להתגבר על מכשול נוסף בפיתוח תרופות והוא מכשול התכונות המתהוות (emergent properties), כלומר אופני התנהגות של מערכות ביולוגיות שאי אפשר לחזות על פי תכונותיהם הביוכימיות של כל אחד ממרכיבי המערכות האלה.

אם נשאל דוגמה מתחום הנוירולוגיה, התודעה נחשבת לתכונה מתהווה של הביוכימיה במוח. אחת התכונות המתהוות בניסויי מבחנה בחיידק השחפת היא נטייתם של החיידקים ליצור “פתילים” – מערכים מתפתלים זה בזה הדומים לחבלים. הפתילים האלה נוצרים בשל פעולתן ההדדית המסובכת של מולקולות המצויות על פני השטח של החיידקים, ואי אפשר לחזות את היווצרותם על פי תכונותיהן של המולקולות המעורבות. פעולות הדדיות דומות מתרחשות בין מולקולות פני השטח של החיידק ובין תאי מערכת החיסון בגוף האדם. פעולות אלה יוצרות גְרַנוּלומות: גושים גדולים של תאי אדם וחיידקים שהתרופות מתקשות מאוד לחדור לתוכם. היווצרות הגושים האלה היא תכונה מתהווה של יחסי הגומלין בין חיידקי השחפת לפונדקאי.

בעזרת ביו-איפורמטיקה אנו מקווים לברר כיצד כל 4,000 הגנים של חיידק השחפת, החלבונים המתאימים לגנים אלה ותוצרי הלוואי המטבוליים של החיידק מגיבים לתרופה חדשה כאשר מטפלים בחיידק השחפת במבחנה. זאת ועוד, בעשר השנים האחרונות התחלנו להשלים את התמונה המדויקת של פעולת החיידקים בגופם של חולי השחפת ולא רק במבחנה. המטרה הסופית היא לשכפל את חיידק השחפת במחשב. כלומר, ליצור הדמיית מחשב של החיידק שתתנהג בדיוק כמו החיידק האמיתי בגוף. אי אפשר להמעיט בחשיבותו של הישג כזה, מפני שהוא יאפשר לחוקרים לחזות במדויק אילו רכיבים בתא החיידק מתאימים לשמש מטרה לתרופות ואיזה מן החומרים המועמדים לשמש תרופה יפגע במטרות האלה ביעילות המרבית.

כדי להשיג את המטרה הזאת יצטרכו המדענים לחקור בפרטי פרטים את כל המסלולים הביוכימיים (סדרות של תגובות כימיות) של החיידק ולזהות תכונות נוספות המתהוות בעקבות פעולתם של מסלולים אלה. המשימה אדירה: עדיין איננו יודעים מה עושים כשליש מחלבוני השחפת, וכמובן שלא מהם המסלולים הקשורים בהם ואילו תכונות מתהוות הם מעוררים. אבל על פי קצב התקדמות המחקר היום, אנו בטוחים שבתוך 20 שנה ניצור חיידק ממוחשב שיפעל בדיוק כמו עמיתו במבחנה שבמעבדה ואולי אפילו כמו עמיתו בגוף האדם.

מניעת ההידבקות בשחפת עדיפה, כמובן, מן הטיפול במי שכבר חלה. לשם כך נעשים מאמצים ליצור חיסון שיגן מפני המחלה טוב מתרכיב ה-BCG. יש מפתחים המנסים לשפר את התרכיב הקיים, ואחרים מנסים ליצור תרכיבים חדשים לגמרי. בינתיים העבודה מתנהלת בשיטת הניסוי והטעייה מפני שאיננו מבינים מדוע התרכיב העכשווי אינו יעיל וגם איננו יכולים לחזות איזה תרכיב יפעל ללא ניסוי על בני אדם.

לגבי מחלות אחרות שנמצאו להן תרכיבי חיסון – מי ששורד לאחר ההידבקות הראשונית מחוסן מפני הידבקויות עתידיות. ואולם הידבקות ראשונית בשחפת אינה מספקת הגנה כזאת. לפיכך חיסון המבוסס רק על חיידק שחפת מוחלש לא יגן מפני המחלה. שלא כמו פיתוח תרופה, שנראה כי יואץ מאוד לאחר פיתוחו של חיידק ממוחשב, פיתוח תרכיב חיסון מוצלח ידרוש לא רק חיידק ממוחשב אלא גם אדם ממוחשב. כך נוכל לבחון בשיטתיות כיצד משפיעים שינויים בחיידק על התגובה האנושית.

בספרו “נקודת המפנה” מגדיר מלקולם גלדוול את הנקודה הזאת כ”שלב שבו אי אפשר עוד לעצור את הדחף לשינוי.” מעולם לא היה צורך דחוף יותר בבדיקות אבחון, בטיפולים תרופתיים ובתרכיבי חיסון טובים יותר נגד שחפת. עבודה רבה עוד לפנינו, אבל לאחר קביעת הגנום של ההומו ספיינס ושל המיקובקטריום טוברקולוסיס, ובעזרת טובי המוחות העוסקים בבעיה בהיקף חסר תקדים, אי אפשר עוד לעצור את השינוי.

מושגי מפתח

השחפת שנייה רק לאיידס בכל הנוגע לגרימת מוות בעולם עקב הידבקות, והמגפה מתרחבת במקומות רבים בעולם.

ברוב החולים במחלה, הנגרמת על ידי חיידק, אפשר לטפל, אבל מתרבים והולכים זנים עמידים בפני תרופות מן הדרג הראשון ואף תרופות מן הדרג השני.

רוב הגישות המקובלות לגבי פיתוח תרופות אנטיביוטיות ותרכיבי חיסון חדשים נכשלו.

כלים חדשים מאפשרים למדענים לחקור את החיידק הגורם לשחפת בפירוט רב ומספקים תובנות חסרות תקדים לגבי יחסי הגומלין שבין גורם המחלה לפונדקאי. התוצאות חושפות מטרות חדשות ומבטיחות לטיפול תרופתי.

לוח זמנים

אדם נגד חיידק

השחפת רודפת אחרי בני האדם כבר מאות אלפי שנים. לפניכם כמה אירועים חשובים בקרב הממושך הזה בין בני האדם לגורם המחלה.

לפני 500,000 שנה

השחפת מתחילה להדביק את אבות אבותיו של האדם.

1882

רוברט קוך מזהה את החיידק Mycobacterium tuberculosis, או Mtb, כגורם השחפת.

1908

אלבר קלמט וקמי גוארן מפתחים את תרכיב BCG נגד שחפת. אחר כך מתברר שהחיסון יעיל בעקביות רק נגד זני ילדות חמורים.

1921

תחילת השימוש בתרכיב BCG.

1943

צוות בראשות זלמן וקסמן יוצר את התרופה האנטיביוטית הראשונה היעילה נגד שחפת: סטרפטומיצין.

שנות ה-60

מפתחים את נוהל הטיפול המשמש עד היום: נטילת ארבעה סוגי תרופות במשך שישה עד תשעה חודשים.

שנות ה-70

רבים מניחים שהשחפת כמעט חוסלה.

1981

מדענים מזהים את נגיף האיידס, HIV, הגורם לפגיעות יתר לשחפת.

1998

נקבע רצף הגנים של חיידק השחפת.

2005

מנהל המזון והתרופות האמריקני מאשר בדיקה משופרת לאבחון שחפת.

2006

התפרצות שחפת בעלת עמידות נרחבת בפני תרופות, XDR-TB, בקוואזולו-נאטאל שבדרום אפריקה.

קרבנות מפורסמים

השחפת נטלה את חייהם של מאורות גדולים רבים, בהם: שלוש האחיות ברונטה, אנטון צ'כוב, פרדריק שופן, ג'ון קיטס, מלך צרפת לואי ה-18, מולייר, ג'ורג' אורוול, הקרדינל רישלייה, ז'אן-ז'אק רוסו, ארווין שרדינגר, הנרי דייוויד תורו

עובדות פוקחות עיניים

שליש מאוכלוסיית העולם נגועה בחיידק השחפת

1 מכל 10

יחלו בשחפת פעילה בימי חייהם

בממוצע

4 מכל 10

מקרי שחפת אינם מזוהים ומטופלים כיאות.

שחפת אחראית למות בני אדם

בכל 20 שניות.

על פי ההערכה, מדי שנה בשנה מתווספים

490,000

חולי שחפת הנושאים בגופם זנים עמידים בפני תרופות מן הדרג הראשון ו-40,000 חולי שחפת הנושאים בגופם זנים עמידים בפני תרופות מן הדרג השני.

עובדות יסודיות על הדבקה

נשיפה רעה

שחפת, הנגרמת על ידי החיידק Mtb, מתקיימת בצורה חבויה ובצורה פעילה. אנשים עלולים להידבק בה גם אם נשמו לריאותיהם כמה חיידקי שחפת יחידים ששחרר לאוויר חולה בשחפת פעילה לאחר שהשתעל, ירק או דיבר. התסמין הנפוץ ביותר שגורם החיידק הוא שיעול עקב הצטברותם של שפע חיידקים בריאות. עם זאת החיידקים עלולים לפגוע גם באיברים אחרים.

חיידקי השחפת נוטים להצטבר בשקיקי הריאות או בנאדיות מפני שהם מעדיפים סביבות עשירות בחמצן. מערכות החיסון של רוב האנשים מצליחות להגביל את התחלקות החיידקים באמצעות שיגור תאי הגנה, מאקרופאג'ים, אל האתרים המודבקים. המאקרופאג'ים יוצרים קליפה סביב החיידקים. אצל 10% מן הנדבקים פורצים חיידקי השחפת את הקליפה ומתחילים להתרבות.

סריקה המראה זיהום של חיידקי שחפת בריאות.

לאחר שהם משתחררים מכבלי מערכת החיסון, הורסים החיידקים את רקמת הריאות. אחדים עלולים להגיע אל זרם הדם ולהדביק איברים אחרים בגוף, ובהם המוח, הכליות והעצמות. בסופו של דבר הנזק מכריע את האיברים, הם מפסיקים לתפקד והחולה מת.

המדינות המושפעות

עמידות חובקת עולם

חולי שחפת נמצאים למעשה בכל מדינות העולם, אף כי היא נפוצה בעיקר במדינות המתפתחות. שיעור השחפת הנגרמת מזני חיידקים העמידים בפני שתי תרופות או יותר מדרג הטיפול הראשון במחלה, המכונים זנים בעלי עמידות רב-תרופתית (MDR-TB), הולך ועולה עקב שימוש לא נכון בתרופות אנטיביוטיות. גרועה עוד יותר היא השחפת בעלת העמידות הנרחבת בפני תרופות (XDR-TB), זן שזוהה ב-2006 וכמעט אי אפשר לטפל בו. עד יוני 2008 אישרו 49 מדינות [ובהן ישראל – העורכים] כי אובחנה בהן שחפת זו. למרבה הצער, מדובר כנראה בהערכת-חסר של שכיחות ה-XDR-TB.

הדרך קדימה

גישות מבטיחות לטיפול

תרופות הדרג הראשון המשמשות היום לטיפול בשחפת פותחו בשנות ה-50 וה-60 של המאה ה-20. משטר הטיפול שהן מכתיבות נמשך שישה עד תשעה חודשים. אי-השלמתו הביאה לידי הופעת זני שחפת עמידים בפני התרופות. יש אפוא צורך חיוני בפיתוח חומרים שקל וזול יותר לספקם ויכו בחיידק השחפת בדרכים חדשות.

היום: גישות מסורתיות של ניסוי וטעייה לזיהוי תרופות נגד שחפת הביאו לידי מציאת כמה מועמדים חדשים המצויים בבדיקות קליניות.

בעתיד:

לאחרונה מנסים מדענים להכיר את חיידק השחפת בפירוט מדוקדק הרבה יותר מבעבר. הם עושים זאת על ידי חקר הגנום של החיידק ומרכיבי תא אחרים. מחקר זה מניב תובנות חדשות המסבירות כיצד החיידק מבסס את עצמו בגוף האדם ומהן נקודות התורפה שלו. החוקרים אמורים לעכב סינתזת ATP ביעילות רבה הרבה יותר מיעילותן של התרופות המצויות היום בפיתוח. נוסף על כך, הם יוכלו כנראה למצוא תרכובות שיעוררו את החיידק לשחרר כמויות של חנקן חד-חמצני, תרכובת המונעת נשימה תאית, הגדולות מהכמויות המשתחררות בהשפעת חומרים המצויים היום. חסימת סינתזת הניאצין, מוביל האנרגיה העיקרי בתא החיידק, היא גישה נוספת בעלת סיכוי סביר.

בעתיד הרחוק

בסופו של דבר החוקרים רוצים ליצור מודל ממוחשב של חיידק השחפת שיתנהג בדיוק כמו עמיתו האמיתי בגוף האדם. מודל כזה יאפשר להם לחזות את תגובת החיידקים לתרכובות שונות בדיוק רב מן הדיוק המתאפשר היום.

על המחברים

קליפטון א' ברי השלישי (Barry III) מנהל את אגף חקר השחפת במכון לאלרגיה ומחלות מידבקות במכונים הלאומיים האמריקניים לבריאות (NIAID), שאליו הצטרף ב-1991. קבוצת המחקר של ברי חוקרת את כל ההיבטים של גילוי תרופות נגד שחפת ואת הגנומיקה של החיידק ומבצעת תכנית ניסויים קליניים שבה מעורבים חולים מדרום קוריאה שבגופם מצוי זן עמיד מאוד של שחפת. מאיה ס' צ'אונג (Cheung) היא עמיתת מחקר ב-NIAID. היא בוגרת מכללת מידלבורי ומתכננת ללמוד בבית ספר לרפואה את התחומים בריאות ציבורית ומחלות מידבקות.

בשוחות הקרב

תפקידן של התרופות החדישות במלחמה נגד השחפת הוא תפקיד מכריע, אבל הממונים על בריאות הציבור אינם יכולים להרשות לעצמם לחכות עד שהן יגיעו לשוק. בינתיים תכניות כמו התכנית לשיתוף פעולה “Stop TB” של ארגון הבריאות העולמי מנסות לבלום את המגפה, בין השאר באמצעות שיפור בקרת האיכות במתקני אבחון, הגברת הפיקוח על החולים ותמיכה בהם, הבטחת אספקת התרופות וחינוך הציבור לגבי נושאים הקשורים לטיפול. מטרת התכנית היא לצמצם את מספרם של המתים משחפת ביותר מ-50% עד 2015.

ועוד בנושא

The Forgotten Plague: How the Battle against Tuberculosis Was Won – and Lost. Frank Ryan. Little, Brown, 1993.

הר הקסמים. תומאס מאן, תרגום לעברית מרדכי אבי שאול, ספריית הפועלים, 1955.

Building a Better Tuberculosis Vaccine. Douglas B. Young in Nature Medicine, Vol. 9, No. 5, pages 503–504; 2003.

Multidrug Resistant Tuberculosis in Russia. Merrill Goozner in ScientificAmerican.com; August 28, 2008. Available at www.SciAm.com
/report.cfm?id=tuberculosis-in-russia

PA-824 Kills Nonreplicating Myco­bacterium tuberculosis by Intracellular NO Release. Ramandeep Singh et al. in Science, Vol. 322, pages 1392–1395; November 28, 2008.

מדוע היכתה גלים השלמת פענוח וירוס השחפת?