‫זרקור – לא טרגדיה יוונית / דורית פרנס‬

מגפת העמידות לאנטיביוטיקה של חיידקים אינה גזירה משמים, אומר פרופסור נתן ציתרי ז”ל שהמציא ערכה לזיהוי מידי של עמידות לאנטיביוטיקה הנכנסת לשימוש בימים אלו ממש.

בכתבה שלפניכם ראיינו את פרופסור נתן ציתרי. לצערנו הרב, פרופסור ציתרי נפטר ב-16 בספטמבר, ערב ראש השנה, זמן קצר לפני פרסום הכתבה עליו, והוא בן 91. פרופסור ציתרי נולד בב-1921 בלודז’, פולין בשם נתן ציתרינובסקי. אף שאביו בא ממשפחת חסידים, הוריו של נתן היו שניהם ציונים, לימדו עברית וחינכו את ילדיהם, נתן ומרים על ברכי הרעיון הציוני. כך, ב-1936, עלה נתן בן ה-15 לישראל במסגרת עליית הנוער, והיה היחיד שניצל. שאר בני משפחתו נספו בשואה.

בארץ, למד נתן בבן שמן, וב-1942 התנדב לצבא הבריטי, ושירת בו עד 1946. במלחמת העצמאות שירת כקצין בצה”ל. כשהשתחרר מן הצבא, חלם להיות חקלאי, אך בסופו של דבר פנה לאקדמיה ולמד מדעים כללים ופרזיטלוגיה. הוא היה מדען ומורה מוערך, והמשיך ללמד גם לאחר שפרש לגמלאות. על אף שמחקריו הראשונים אכן התמקדו בטפיל הלישמניה (הגורם למחלה המוכרת כ”שושנת יריחו”), הוא עבר עד מהרה לחקור עמידות לאנטיביוטיקה, ובייחוד את האנזים פניצילינאז (ביתא-לקטמאז), המפרק פניצילין ומקנה לחיידקים עמידות לאנטיביוטיקה זו. מאמריו התפרסמו בכתבי עת מובילים, בהם נייצ’ר.

נתן ציתרי הותיר אחריו שני ילדים, שישה נכדים ושלושה נינים.

מגפת העמידות לאנטיביוטיקה של חיידקים אינה גזירה משמים, אומר פרופסור נתן ציתרי שהמציא ערכה לזיהוי מידי של עמידות לאנטיביוטיקה הנכנסת לשימוש בימים אלו ממש.

לאחרונה רבים הפרסומים על חיידקים מהלכי אימים שפיתחו עמידות לאנטיביוטיקה. בגיליון הקודם של סיינטיפיק אמריקן ישראל, למשל, פרסמנו כתבה על העמידות הגוברת למחלת הזיבה [ראו “שובה של הזיבה”, מאת מרין מק’קנה, אוגוסט-ספטמבר 2012]. אחת הבעיות המתוארות שם היא שהרופאים אינם יודעים שהם מתמודדים עם חיידק עמיד מפני שהבדיקות המהירות והזולות המקובלות במרפאות אינן מזהות עמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה.

ואולם, בקרוב תיכנס לשוק ערכה חדשה ומהפכנית לאיתור מידי (בתוך 15 דקות) של חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה שהמציאו פרופסור אמריטוס נתן ציתרי בן ה-91, מן הפקולטה לרפואה של האוניברסיטה העברית, ואשתו המנוחה, נעמי, במעבדה מאולתרת בדירתם בירושלים. הפיתוח ארך כשנתיים בלבד, והרעיון מעלה את השאלה: “איך לא חשבו על זה קודם?” ובכן, היה מי שחשב על זה קודם: פרופסור ציתרי עצמו, שכאיש מחקר טהור קיווה שמישהו אחר יוציא את הרעיון לפועל. כדי להבין את השתלשלות האירועים, כדאי לחזור ולסקור את ההישג הגדול ביותר של הרפואה המערבית: גילוי האנטיביוטיקה.

פלאי הפניצילין

סיפורו של ציתרי, שנטל חלק פעיל בהיסטוריה של המיקרוביולוגיה, מתחיל בלונדון ב-1961. הוא השתתף אז בכנס שבו נכחו גדולי חוקרי האנטיביוטיקה באותם ימים: ג’ון ק’ שיהאן, כימאי אורגני מן המכון הטכנולוגי של מסצ’וסטס (MIT), שגילה כיצד לסנתז פניצילין; אדוארד פ’ אברהם, ביוכימאי מאוניברסיטת אוקספורד, מחשובי חוקרי הפניצילין, וארנסט ב’ צ’יין, ביוכימאי שחלק את פרס נובל לרפואה עם אלכסנדר פלמינג והאוורד פלורי על גילוי ופיתוח הפניצילין.

מולקולת הפניצילין, המיוצרת על ידי העובש פניציליום, גורמת לפגיעה קטלנית בדופן החיידק. פלמינג גילה את החומר כבר ב-1928 וההשלכות הרפואיות שלו הובהרו בידי צ’יין ופלורי ב-1939 – בדיוק בזמן להצלת חייהם של חיילים רבים של בעלות הברית במלחמת העולם השנייה. במולקולה שתי טבעות, אחת מחומשת ואחת מרובעת, המכונה ביתא-לקטאם (ראו איור).

האנזים ביתא-לקטמאז מפרק את הטבעת המרובעת שבלב מולקולות הפניצילין שדגם שלה מוצג כאן. (הכדורים השחורים מייצגים אטומי פחמן, הלבנים – מימן, האדומים – חמצן, הכחולים – חנקן והכדור הצהוב – גופרית. במקום הכדור הוורוד יכולות להופיע קבוצות כימיות שונות.)

לאמיתו של דבר חיידקים עמידים לפניצילין הופיעו כבר כמעט ביום הראשון לשימוש בו. העמידות נובעת מאנזים הקרוי ביתא-לקטמאז המסוגל לפרק את מולקולת הפניצילין ומצוי בחיידקים רבים. בסוף שנות ה-50 של המאה העשרים גילה צ’יין שאפשר לשנות את מבנה שרשרת האטומים הצדדית המחוברת לטבעת הביתא-לקטאם ולייצר בקלות סוגים חדשים של אנטיביוטיקה שהאנזים לא היה מסוגל לפרק. כך החלה להיווצר משפחה חדשה של אנטיביוטיקות, משפחת הביתא-לקטאמים.

התגלית של צ’יין פתחה לכימאים עולם שלם של אפשרויות שבו פעלו בחופשיות בלי שהעלו על דעתם ש”החגיגה” עשויה להיגמר – ובקרוב. ולכן, בעת הכינוס בלונדון ב-1961, עשרים ואחת שנה לאחר שהפניצילין יצא לשוק, והרבה לפני שהעמידות לאנטיביוטיקה הגיעה לממדים מדאיגים, חגגו הכימאים את ניצחון הפניצילין ואת ניצחונם שלהם. התחושה הייתה שמול כל “שפן” ביוכימי שישלוף החיידק מכובעו, יוכלו הכימאים לסנתז נשק חדש, יעיל יותר.

אבל בניגוד לשאר משתתפי הכנס, ציתרי, שחקר את פעולת האנזים ביתא-לקטמאז, לא היה שותף לחגיגות, ואף הקשה ושאל מה יקרה כשהחיידקים יפתחו עמידות מלאה לתרופות המצויות. היה לו ברור שהתרופות שיהיו בשימוש נרחב הן האנטיביוטיקות רחבות הטווח, שיהיו יעילות למרבית המחלות. ודווקא יעילות זו תהיה בעוכריהן ותגרום להתפרצות עמידות נרחבת של זני חיידקים רבים. שיהאן ביטל את החזון העגמומי הזה, באומרו: “למה שלא נביע אמון ביכולת ההסתגלות של הכימאי במקום להביע אמון ביכולת ההסתגלות של החיידק?” למרבה הצער, ימים הוכיחו שכושר השרידות של החיידק אכן עולה פי עשרות מונים על יכולת ההמצאה של הכימאים.

עמוד 122

ב-1990 שוב ניסה ציתרי לנער את עולם הבקטריולוגים ושוב ללא הצלחה מרובה. בכנס שנועד לציון 50 שנה לגילוי הביתא-לקטמאז הראשון בידי אברהם וצ’יין, קרא ציתרי לנוכחים לפתח אסטרטגיה כנגד התפתחות העמידות בחיידקים. “אני כבר זקן,” אמר ולא העלה בדעתו ששנים לא מעטות אחרי כן הוא ייענה לקריאתו שלו עצמו.

אחד הדברים שהניעו אותו לפעול היה הספר “פניצילין, ניצחון וטרגדיה” (בהוצאת אוניברסיטת אוקספורד, 2007) שכתב רוברט באד, היסטוריון של המדע מאוניברסיטת קווין מרי בלונדון. הספר דן בניצחון הראשוני של התרופה על מחלות זיהומיות ובהתפתחותם של “חיידקי-על” העמידים לא רק לתרופת הפלא הראשונה שגילה פלמינג, אלא גם כמעט לכל סוג אנטיביוטיקה המוכר לנו כיום. ציתרי הוטרד מן הקישור בין אנטיביוטיקה לבין טרגדיה יוונית ונסע להיפגש עם באד. הוא בא כדי להסביר מדוע, לדעתו, אין כאן עניין של גורל מוכתב מראש, ולא “רצון האלים”. אם נשכיל ללמוד מן הטעויות שלנו, טען, נוכל לנצח בכמה מערכות גם אם לא בקרב כולו. בעמוד 122 בספרו של באד מצא ציתרי את המפתח, והיה זה דווקא בציטוט התשובה של שיהאן לציתרי ב-1961 שזלזלה ביכולת ההסתגלות של החיידק. “המפתח” אמר ציתרי. “הוא שאנחנו חייבים להבין שהחיידק אינו מערכת כימית פשוטה. זהו יצור חי שיעשה הכול כדי לחיות.” החיידק מפתח עוד ועוד מוטציות המשנות את האנזים ביתא-לקטמאז ומאפשרות לו, בסופו של דבר, להתגבר על כל אנטיביוטיקה חדשה ממשפחת הביתא-לקטאמים.

מה מיוחד כל כך באנזים הזה שעושה אותו מרכזי בפיתוח עמידות אצל חיידקים רבים כל כך? חיידקים יכולים לפתח גם מנגנוני עמידות אחרים, אבל ברוב המקרים המוטציות הכרוכות בכך יפגעו גם בחיידק עצמו. אך במקרה של ביתא-לקטמאז, “החיידק עלה על פתרון מזהיר,” אומר ציתרי. לאנזים אין שום תפקיד אחר בחיידק, ואם אין אנטיביוטיקה בסביבה, הוא אינו נחוץ כלל, והחיידק אפילו אינו טורח לסנתז אותו, כפי שהראה ציתרי במחקריו. ומכיוון שהאנזים אינו חיוני, החיידק חופשי לשנות אותו. גם אם יפגעו רוב המוטציות בפעילות האנזים הן לא יפגעו בחיידק כולו ובשלב כלשהו תצוץ בוודאי מוטציה אחת שתקנה לחיידק עמידות. זאת דוגמה למנגנון האבולוציוני של ברירה טבעית. בכל אוכלוסיית חיידקים יש מספר לא מבוטל של חיידקים בעלי מוטציות בביתא-לקטמאז. למעשה, חיידקים בעלי עמידות מסוימת לפניצילין היו קיימים עוד לפני שהתגלה. השימוש בפניצילין ובצפלוספורין על נגזרותיהם אִפשר לחיידקים שהיו במקרה עמידים להתרבות על חשבון שכניהם שלא שרדו את הטיפול האנטיביוטי. עם הזמן, שימוש מתמשך ונרחב באנטיביוטיקה, ומינונים הולכים ועולים שלה, אפשרו רק לחיידקים העמידים ביותר להתרבות.

אבל ציתרי הבין שהיתרון של החיידקים הוא גם נקודת התורפה שלהם ושהחיידק לעולם לא יוותר על הנשק האוניברסלי שלו. במילים אחרות, אנזים העמידות, הקיים בכל החיידקים הרב-עמידים הוא שיסגיר אותם בידינו. אם כך, אמר ציתרי, כל מה שצריך לעשות הוא לבדוק אם בדגימות החולה יש ביתא-לקטמאז. ציתרי הציג את הרעיון כבר בכנס ב-1990 אך כנראה לא נמצאה הדרך לתרגמו לשפת מעשה. משום כך, לפני כשלוש שנים, הרגיש שלא נותרה לו ברירה אלא לפתח ערכה כזאת בעצמו, בשיתוף נעמי, רעייתו. בזכות נעמי, שהלכה לעולמה ערב השלמת המשימה שנחשבה עד אז כחסרת כל סיכוי, יש בידינו ערכה המאפשרת לראשונה גילוי רב-עמידות בו במקום.

הערכה ונשק יום הדין

הרעיון של הערכה פשוט להדהים ומבוסס על השיטה היוֹדוֹמֶטרית הפשוטה הידועה כבר משנות ה- 70 לזיהוי עמידות בתרביות, אלא שאיש לא חשב עד כה להשתמש בה לזיהוי מהיר: כשביתא-לקטמאז שובר את הטבעת המרובעת ומפרק אנטיביוטיקה מסוג ביתא-לקטאם נוצר חומר המסוגל לקשור יוד. כל כימאי יודע שיוד ועמילן יוצרים תצמיד כחול, ולכן, כל עוד האנטיביוטיקה אינה מפורקת התמיסה כחולה. ואולם, אם החיידק מצליח לפרק ביתא-לקטאם, תוצר הפירוק יתחרה בעמילן והצבע ייעלם. הערכה מורכבת אפוא ממכסה שקוף שעליו כתמים כהים של יוד-עמילן, ומולם כתמים צבעוניים, שכל אחד מהם מכיל ביתא-לקטאם אחר. קורטוב מן הדגימה שנועדה למעבדה מובא במגע ישיר עם כל כתם צבעוני. אם יש בדגימה חיידקים עמידים לאנטיביוטיקה, הם יפרקו את האנטיביוטיקה בכתם הצבעוני המסוים הזה והכתם הכחול שעל המכסה ייעלם.

יעילות הערכה עברה אימות במרכזים הרפואיים של הדסה ושערי צדק בירושלים, והיא צפויה לחולל מהפך באיכות הטיפול שיקבלו חולים רבים. חולים לא יטופלו באנטיביוטיקה לא נכונה במרוצת ימי ההמתנה לתוצאות המעבדה המיקרוביולוגית, וחולים שנדבקו בחיידקים עמידים במיוחד יוכנסו באופן מידי לבידוד. במקרים קיצוניים חולים כאלה מטופלים כיום בכוליסטין, אנטיביוטיקת “המוצא האחרון” המכונה גם “נשק יום הדין”. מכיוון שכוליסטין אינה שייכת למשפחת הביתא-לקטאמים היא יעילה כיום כלפי מרבית החיידקים הגרם שליליים, אך גורמת לתופעות לוואי קשות ולכן רצוי להימנע משימוש בה שלא לצורך. הערכה של ציתרי בודקת עמידות גם לכוליסטין, אבל המנגנון טרם הותר לפרסום.

הערכה עברה את שלב המסחור על ידי חברת יישום של האוניברסיטה העברית. היא מצויה בשלבי ייצור אחרונים בחברת ביו-קונקשנס המתמחה בייצור בדיקות לזיהוי עמידות בחיידקים ובקרוב מאוד תצא לשוק. אבל ציתרי אינו אופטימי לגבי העתיד הרחוק, לדבריו, החיידקים גילם כגיל הסלעים הוותיקים ביותר שעל פני כדור-הארץ והאדם הוא אפיזודה זניחה בחייהם. אבל לפחות נוכל לדחות את ניצחון החיידקים. “זאת אינה טרגדיה יוונית, והמצב אינו מוכתב על ידי רצון האלים,” אם נשכיל ללמוד מן הטעויות שלנו, נוכל להטות את הכף לטובתנו עוד שנים רבות.

על המחברת

ד”ר דורית פרנס היא העורכת המדעית-תפעולית של סיינטיפיק אמריקן ישראל, מרצה לביולוגיה ומטפלת ברפואה סינית.