‫סרטן על כוונת הרפואה הננומטרית / ג’יימס ר’ הית’, מארק א’ דייוויס ולירוי הוד‬

אנו צופים שבעתיד תפעל הרפואה כולה על פי עקרונות אלה (בדומה למדידת סוכר), אך כבר עכשיו אפשר למצוא בחקר הסרטן דוגמאות של שימוש בטכנולוגיה ממוזערת להפקת המידע הנחוץ כדי להתבונן במחלה במבט מערכתי מקיף.

חולה סוכרת שזלל עוגות במסיבה במשרד, או שמתעתד להתאמן במכון כושר, יכול להשתמש במכשיר מדידה נייד כדי לבצע בדיקת סוכר זריזה, ואז לכוון את כמות האינסולין או המזון שהוא צורך כדי להימנע מזינוק או מצניחה של רמת הסוכר בדמו. ומי שסבור שמכשיר הבדיקה הקטן והלא יקר, המאפשר לחולי סוכרת לבדוק את רמת הגלוקוז שלהם במהלך היום, הוא עניין של נוחות ותו לא – לא היה בוודאי חולה סוכרת לפני עשר שנים ויותר, כשהחיים לצד מחלה זו היו מלווים בהרבה יותר חששות וניחושים ובהרבה פחות שליטה.

טכנולוגיה זולה ונוחה זו להפקת מידע מן הגוף, והשיפור העצום באיכות החיים שהיא מעניקה לחולים, היא דוגמה לאופייה העתידי של הרפואה כולה: צופה את העתיד להתרחש ומונעת אותו, מותאמת יותר לצרכים האישיים של המטופל ומקנה כלים המאפשרים לו לקחת חלק בשמירה על בריאותו. למעשה, אנו מאמינים שהרפואה כבר צועדת בכיוון זה, בעיקר בזכות טכנולוגיות חדשות המאפשרות למדוד ולנתח מידע ביולוגי מהר ובזול.

אחד המפתחות למהפכה זו ברפואה הוא המזעור הקיצוני של טכנולוגיות לצורך הפקת מידע אבחוני מכמויות זעירות של דם, או אפילו מתאים יחידים שנלקחו מרקמות חולות. הכלים שמפתחים כיום, שממדיהם נמדדים במיקרונים ובננומטרים (מיליוניות ומיליארדיות המטר), מסוגלים למדוד מספר גדול של מולקולות ביולוגיות במהירות ובדיוק רב, וכל זאת בעלות עתידית של כמה סנטים למדידה. השילוב בין עלות נמוכה ליכולות גבוהות, פותח נתיבים חדשים למחקר ולטיפול במחלות על ידי התבוננות בגוף האדם כבמערכת דינמית של תגובות מולקולריות. את המדידות המערכתיות האלה מזינים למודלים חישוביים, ואלה יכולים לגלות סימנים מוקדמים לבעיה. חיבור של תובנות אלה עם שיטות ננוטכנולוגיות חדשות לריפוי מאפשר למקד את הטיפול בבעיה, ובבעיה בלבד, וכך למנוע תופעות לוואי חמורות.

אנו צופים שבעתיד תפעל הרפואה כולה על פי עקרונות אלה, אך כבר עכשיו אפשר למצוא בחקר הסרטן דוגמאות של שימוש בטכנולוגיה ממוזערת להפקת המידע הנחוץ כדי להתבונן במחלה במבט מערכתי מקיף.

רפואה מערכתית

כדי לפתח מודל ממוחשב של מערכת נחוצות כמויות אדירות של נתונים. יצורים חיים מכילים הרבה מאוד מידע “דיגיטלי” שאפשר למדוד אותו, לכמת אותו ולתכנת אותו לתוך המודל. המידע הביולוגי הזה מתחיל בקוד הגנטי של היצור. כל תא ותא בגוף האדם נושא עותק שלם של הגנום האנושי, המורכב משלושה מיליארד זוגות של בסיסי דנ”א, שהם אותיות האלפבית הגנטי. “אותיות” אלה מקודדות כ-25,000 גנים, המייצגים הוראות להפעלת תאים ורקמות. בתוך כל תא, הגנים מתועתקים לצורות ניידות יותר, למקטעים בדידים של רנ”א-שליח הנושאים את ההוראות אל ציוד תאי הקורא את הרנ”א ומייצר שרשרות של חומצות אמיניות על פי ההוראות המקודדות. שרשרות החומצות האמיניות מתקפלות לחלבונים שהם למעשה מכונות מולקולריות תלת-ממדיות המוציאות אל הפועל את רוב תפקודי החיים.

בתוך מערכת ביולוגית, כמו גוף אדם, כל ה”נתונים” האלה מועברים, מעובדים, מוטמעים ולבסוף מתורגמים לפעילות על ידי רשתות של חלבונים המקיימים אינטראקציה ביניהם ועם מולקולות אחרות בתוך התא שיש להן חשיבות ביולוגית. כשמסתכלים על המערכת כולה כעל רשת של אירועים קשורים אלה, אפשר לראות במחלה תוצאה של שיבוש כלשהו בדפוסי המידע המתוכנתים התקינים של הרשת. הגורם הראשוני עשוי להיות פגם בתוך המערכת, כגון שינוי אקראי בדנ”א הגורר שינוי בהוראה מקודדת, או אפילו השפעה סביבתית כלשהי החודרת למערכת מבחוץ, כגון אור אולטרה-סגול מן השמש העלול לגרום נזק בדנ”א שבמרוצת הזמן יוביל לסרטן העור. בזמן שהשפעתה של ההפרעה ההתחלתית מתרחבת, דפוסי המידע ממשיכים להשתנות, ושינויים דינמיים אלה בדפוסים מסבירים את טבע המחלה באופן מנגנוני [ראו איור בעמוד הבא].

בניית מודל ממוחשב מדויק לסוג כזה של רשת ביולוגית הוא מאמץ עצום. המשימה מצריכה אינטגרציה חישובית של מיליוני מדידות ואף יותר של רמות רנ”א-שליח וחלבונים כדי לתאר באופן מלא את הדינמיקה של מעבר המערכת מבריאות למחלה. ואולם, מודל מדויק שיכול לחזות באופן נכון את תוצאות השיבושים יוכל להעמיד תשתית לשינוי מהפכני בתפיסת הבריאות והמחלה ובאופן שבו אנו ניגשים אליהם מבחינה רפואית.

בעשרות השנים האחרונות, לדוגמה, סרטן הוא המחלה הנחקרת ביותר, אך אפיון הגידולים המסורתי נעשה באופן גס למדי, לפי הגודל, המיקום באיבר או ברקמה מסוימים, והאם התאים הממאירים התפשטו מן הגידול הראשוני. ככל שהסרטן מתקדם יותר לפי “שלבים” אבחנתיים אלה, הערכת הסיכויים של החולה עגומה יותר. ואולם, אפילו נוהל מקובל זה לוקה בסתירות רבות. חולים שאובחנו כלוקים במחלות סרטן זהות, וקיבלו טיפולים דומים בקרינה ובכימותרפיה, מגיבים לעתים באופן שונה מאוד – יש המחלימים כליל ויש שמצבם מידרדר במהירות.

מדידות של ריכוזי רנ”א-שליח וחלבונים ברקמות סרטניות חשפו את הליקויים שבגישות מסורתיות אלה, והראו כי שני גידולים סרטנים זהים לכאורה הם, למעשה, תוצאה של שיבושי רשת שונים זה מזה בתכלית השינוי. בהתבסס על אנליזה מולקולרית כזאת, סוגי סרטן רבים שנחשבו בעבר למחלה אחת מזוהים כיום כמחלות שונות.

ניקח כדוגמה גידולים בערמונית. כ-%80 מהם גדלים לאט כל כך, עד שלעולם לא יגרמו כל נזק לגוף המאכסן אותם. %20 הנותרים יגדלו מהר יותר, יפלשו לרקמות שסביבם, ואפילו ישלחו גרורות לאיברים רחוקים ויביאו, בסופו של דבר, למות החולה. קבוצת המחקר שלנו מנסה כעת לזהות את הרשתות הביוכימיות המשובשות בתאי ערמונית המאפיינים כל אחד משני סוגי הסרטן האלה כדי שיהיה אפשר לדעת מלכתחילה באיזה סוג לקה החולה. מידע זה יוכל לחסוך ל-%80 מן החולים ניתוח מיותר, הקרנות או כימותרפיה, ואין צורך לומר כאב, דליפת שתן ואין-אונות הנלווים לטיפולים אלה.

אנו גם מנתחים את הרשתות המולקולריות שבתוך בלוטת הערמונית המאפשרות להבחין בין תת-סוגים בקרב אותם 20% מן המקרים האלימים שבהם נחוץ טיפול. לדוגמה, על ידי ניתוח הרשתות האופייניות לגידולי ערמונית בשלב מוקדם ובשלב גרורתי, זיהינו חלבון המופרש לדם שנראה כי הוא סמן מצוין לסרטן גרורתי. כלים כגון זה, יכולים לפלח מחלה נתונה כמו סרטן ערמונית לתת-סוגים מדויקים ולאפשר לרופא לבחור באופן מושכל את הטיפול ההולם לכל אדם ואדם.

זיהוי מחלות

אנליזות אלה של רנ”א-שליח ושל חלבונים מרקמות סרטניות נותנות מידע על טבעו של סרטן ידוע, אך כוחה של הגישה המערכתית יפה גם לסייע בהבחנה בין בריאות לחולי. הדם עובר בכל איברי הגוף ונושא מהם חלבונים ומולקולות אחרות, כך שהוא משמש חלון הצצה מצוין אל מערכת הגוף כולה. היכולת לגלות אי איזון בחלבונים או בסוגי רנ”א-שליח מסוימים תוכל לשמש אפוא להתרעה על נוכחות של מחלה ולאתר את מקומה בגוף ואת טבעה.

קבוצת המחקר שלנו ניגשה לאתגר של הערכת מצבה של מערכת הגוף כולה לפי תמונת הדם על ידי השוואת אוכלוסיות של רנ”א-שליח מכ-50 האיברים השונים בגוף. מצאנו שבכל איבר בגוף האדם יש 50 או יותר סוגים של רנ”א-שליח המיוצרים בעיקר באותו איבר. חלק מאותם סוגי רנ”א נושאים את הקוד של חלבונים ייחודיים לאיבר המופרשים לזרם הדם, ורמתם תשקף אפוא את פעילות הרשתות המווסתות את ייצורם בתוך האיבר. כשרשתות אלה משתבשות עקב מחלה, רמות החלבונים המתאימים משתנה. שינויים אלה אמורים לאפשר לנו לזהות את המחלה, מכיוון שכל מחלה באיבר תשבש רשתות ביולוגיות ספציפיות בדרכים ייחודיות.

אם נוכל למדוד את רמתם של כ-25 חלבונים מכל אחת מטביעות האצבעות האלה, הייחודיות לאיבר, נוכל לגלות את כל המחלות על ידי קביעה אילו רשתות השתבשו בבדיקת דם בלבד. לבד מגילוי מוקדם, החשוב כל כך בסרטן, תאפשר גישה זו להפריד את המחלה לתת-סוגיה השונים, לעקוב אחר התקדמותה ואחר תגובתה לטיפול. הוכחה ראשונית לעיקרון זה התקבלה על ידי מעקב אחר ההתפתחות של מחלת פריונים בעכברים.

הזרקנו לעכברים חלבוני פריונים מידבקים הגורמים למחלה ניוונית במוח, דמוית “מחלת הפרה המשוגעת”, ואז ניתחנו את כלל אוכלוסיית הרנ”א-השליח במוחותיהם של בעלי החיים הנגועים ובקבוצת ביקורת ב-10 נקודות זמן שונות במהלך התפתחות המחלה. מן הנתונים האלה זיהינו שינויים ב-300 סוגי רנ”א-שליח המקודדים את התגובה למחלת הפריונים. כ-200 מהם השתייכו לארבע רשתות ביולוגיות שהסבירו את כל היבטי המחלה הידועים, וכ-100 אחרים התייחסו להיבטים של המחלה שלא היו ידועים עד אז. במהלך המחקר על הרשתות המשובשות גם זיהינו ארבעה חלבוני דם שהעידו על קיומה של מחלת פריונים עוד בטרם נצפו תסמינים כלשהם. החלבונים האלה יכולים לשמש כסמנים לאבחון מוקדם, טרום-תסמיני, והתועלת שיש בזה לרפואה המונעת ברורה מאליה.

במסגרת המחקרים האלה נערכו 30 מיליון מדידות, ואנו פיתחנו סדרה של תוכנות לניתוח, לשילוב ולמידול של כמויות הנתונים העצומות האלה. בניית מודלים לרשתות מולקולריות בעלי יכולת לחזות מחלות ותרגום של המודלים האלה לכלים שימושיים לרפואה יצריכו שיטות מהירות, רגישות, והכי חשוב – זולות, לקביעת רצף דנ”א ולמדידת ריכוזים של רנ”א-שליח ושל חלבונים.

מודדים מולקולות

מדענים רבים שמו לב שההתקדמות הטכנולוגית בקביעת רצף דנ”א מתנהלת לפי חוק מור המוכר בפיתוח שבבי מחשב. החוק אומר שמספר הרכיבים התפקודיים שאפשר לשים על שבב ליחידת עלות הוכפל כל 18 חודשים בעשרות השנים האחרונות. למעשה, מכשירי הדור-הבא לקביעת רצף דנ”א מגבירים את מהירות קריאת הדנ”א בקצב מהיר הרבה יותר מחוק מור. לדוגמה, קביעת רצף גנום האדם בפעם הראשונה ארך כנראה שלוש עד ארבע שנים ועלה כ-300 מיליון דולר. אנו סבורים שבתוך 5 עד 10 שנים קביעת רצף של גנום אדם תעלה פחות מאלף דולר, ירידה פי 300,000, ותיעשה ביום אחד. התקדמות דומה בטכנולוגיות ביו-רפואיות רלוונטיות אחרות תאפשר לפתח רפואה מונעת ומותאמת אישית בעשר השנים הקרובות.

כיום, בדיקת דם המודדת רמת חלבון אבחנתי יחיד, כגון אנטיגן ספציפי לערמונית, עולה לבית החולים כ-50 דולר. מכיוון שברפואה מערכתית יהיה צורך במדידת מספר רב של חלבונים כאלה, העלות חייבת לרדת במידה ניכרת. גם זמן המדידה נכלל בעלות. כיום, לבדיקת דם נדרשים כמה שעות עד כמה ימים, בין השאר בגלל השלבים הרבים הדרושים להפרדת הדם לרכיביו – תאים, פלזמה, חלבונים ומולקולות אחרות – לפני שאפשר למדוד כל אחד מהם בבדיקות בעלות רמת דיוק משתנה.

מזעור קיצוני עשוי להעלות מאוד את הדיוק ואת המהירות של המדידות לעומת הטכנולוגיות העכשוויות. כמה וכמה טכנולוגיות מיקרו וננו כבר מוכיחות את ערכן ככלי מחקר לאיסוף הנתונים הנחוצים לקבלת מבט מערכתי על מידע ביולוגי. ואולם, כדי שיהיה אפשר לאמץ את הגישה המערכתית לטיפול שוטף בחולים, צריך שעלות כל בדיקה לחלבון תרד לכמה סנטים – יעד שספק אם יושג על ידי רבות מן הננוטכנולוגיות המתפתחות.

שניים מאתנו (הית’ והוד) פיתחו שבב, ארבעה סנטימטרים רוחבו, הבודק רמות חלבון בטיפת דם באמצעות גרסה ממוזערת מאוד של השיטות המקובלות לגילוי. השבב עשוי זכוכית, פלסטיק וכימיקלים בלבד, כך שעלות ייצורו נמוכה מאוד. המכשיר שלנו לוקח 2 מיקרוליטר דם, מפריד את התאים מן הפלזמה ומודד את רמתם של תריסר חלבוני פלזמה בתוך כמה דקות. כרגע, העלות המשוערת של השימוש בגרסה הראשונית היא אולי 5 עד 10 סנטים לחלבון, אך בתום הפיתוח, אמורה הטכנולוגיה הזו לעמוד בדרישות העלות של הרפואה המערכתית.

הרחבת כושר המדידה של השבב למאות אלפי חלבונים תיארך זמן, אך ההתקדמות בעיצוב מערכות זרימה מיקרוסקופיות, בכימיה של משטחים ובמדע המדידה מגשרים במהירות על הפער בין מה שאפשר לבצע כיום ובין מה שיידרש כדי לממש במלואה רפואה חדשה ואישית המקדימה רפואה למכה. עמיתינו במכון הטכנולוגי של קליפורניה, סטיבן ר’ קווייק ואקסל שרר, לדוגמה, פיתחו מערכת זרימה מיקרוסקופית המשלבת שסתומים ומשאבות על שבב. הצנרת הממוזערת שלהם מאפשרת לכוון בדייקנות רבה כימיקלים, מולקולות ודגימות ביולוגיות אל כל אחד ממספר רב של תאים המצויים על השבב, כשבכל תא מתבצעת מדידה נפרדת ובלתי-תלויה. כך הם הופכים מעבדה-על-שבב להרבה מעבדות-על-שבב, ומציעים דרך לצמצם עוד יותר את עלויות המדידות הביולוגיות.

השלכותיה של הטכנולוגיה הממוזערת על טיפולי מניעה חשובות באותה מידה. מתובנות חדשות על הרשתות החולות עשויים לצמוח יעדים חדשים לטיפולים רפואיים חדשים שישיבו את הדינמיקה של הרשתות לתיקונה. בטווח הקצר, הראייה המערכתית עשויה לעזור לכוון ביתר יעילות תרופות קיימות ליעדן על ידי התאמת שילוב התרופות המיטבי לכל חולה. הננוטכנולוגיה יכולה גם לצמצם במידה ניכרת את מינון התרופות הדרוש לטיפול בסרטן.

קטן ומכוון

חומרי ריפוי ננומטריים הם קטנים באופן יחסי לעומת רוב הדברים אבל גדולים יחסית למולקולה, וטווח הגודל שלהם מקנה רמה חסרת תקדים של שליטה בהתנהגות חלקיקי התרופה בתוך הגוף. גודלם של חלקיקים ננומטריים יכול להיות בין 1 ל-100 ננומטרים, ואפשר לייצר אותם ממגוון של תרופות המצויות בשוק, כגון חומרי כימותרפיה או גדילי רנ”א משתיקי-גנים (siRNA).

את המטענים האלה אפשר ללכוד בתוך כמוסות של חומרים סינתטיים כגון פולימרים או מולקולות דמויות שומן, ואל פני החלקיק אפשר להוסיף גורמים מתבייתים כגון נוגדנים ומולקולות אחרות המיועדות להיקשר לחלבוני תאים ספציפיים. המודולריות מקנה לתרופות הננומטריות רבגוניות ויכולת לבצע פעילויות מורכבות במקום המתאים ובזמן המתאים בתוך גוף החולה.

אחד האתגרים הגדולים ביותר בפיתוח תרופות לסרטן ובשימוש בהן הוא החדרתן לרקמות החולות בלי להרעיל את הגוף כולו. הגודל לבדו מקנה לטיפולים בחלקיקים ננומטריים, גם לפשוטים שבהם, תכונות מיוחדות הקובעות את תנועת החלקיקים אל הגידולים ובתוכם. חלקיקים ננומטריים קטנים מ-10 ננומטר מתפנים מן הגוף במהירות דרך הכליות, ואילו לחלקיקים גדולים מ-100 ננומטר קשה לנוע בתוך הגידול. חלקיקים בתחום שבין 10 ל-100 ננומטר משוטטים בגוף עם זרם הדם. הם אינם יכולים, בדרך כלל, לחדור אל הרקמות הבריאות דרך דפנות כלי הדם, אך כלי הדם של גידולים סרטניים אינם תקינים ודופנותיהם זרועים נקבוביות גדולות, שדרכן יכולים החלקיקים הננומטריים לחדור אל רקמת הגידול. בשל תכונה זו, חלקיקים ננומטריים נוטים להצטבר בגידולים ואינם פוגעים בחלקי גוף אחרים, וכך נמנעות תופעות הלוואי הקשות של התרופות המקובלות לסרטן.

גם אם תרופה רגילה מצליחה להגיע אל תאי הגידול, חלבוני משאבה שבתא עלולים לסלק אותה מן התא עוד לפני שהספיקה לפעול את פעולתה – זהו מנגנון שכיח של עמידות לתרופות. חלקיקים ננומטריים נכנסים לתא בתהליך הקרוי אנדוציטוזה. זהו תהליך טבעי המקיף עצמים זרים בממברנה כדי להכניסם לתוך התא, והכיס מגן על מטען החלקיק מן המשאבות התאיות.

תרופות מסוימות לסרטן, המסווגות כעת מחדש כחלקיקים ננומטריים, מצויות בשימוש זה זמן ומדגימות כמה מן היתרונות הבסיסיים של חלקיקים ננומטריים בכניסה לתאים סרטניים ובמזעור הנזק לרקמות בריאות. דוקסורוביצין ליפוזומי, לדוגמה, היא תרופה כימותרפית נפוצה שנעטפה בקרום שומני ושימשה בצורה זו לטיפול בסרטן שחלות ובמיאלומה נפוצה. דוקסורוביצין פוגעת בלב, ובגרסתה עטופת-הליפידים נִזקה ללב נמוך הרבה יותר. עם זאת, נצפתה תופעת לוואי חדשה – רעילות לעור.

חלקיקים ננומטריים חדשים, לדוגמה, זה הקרוי IT-101, שכבר עבר את מבחני הבטיחות באדם בשלב הראשון של המבדקים הקליניים, הם בעלי מבנה מורכב יותר המקנה להם תפקודים מרובים. IT-101 הוא חלקיק שקוטרו 30 ננומטר, המורכב מפולימרים שחוברו אל התרופה קמפטותצין, תרופה בעלת מולקולה קטנה הדומה מאוד לשתי תרופות כימותרפיה שאושרו על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקני: אירינוטקאן וטופוטקאן. בעוד שקמפטותצין לבדו אינו נותר בדם יותר מכמה דקות, חלקיקי IT-101 מתוכננים לנוע בזרם הדם ולהישאר שם יותר מ-40 שעות. השהייה הממושכת בדם נותנת ל-IT-101 זמן לחדור לגידולים ולהצטבר בהם. החלקיקים נכנסים לתאי הגידולים ומשחררים את הקמפטותצין באיטיות, כך שהשפעתו מתעצמת. בעוד התרופה משתחררת, יתרת החלקיק, העשויה פולימר, מתפרקת ליחידות קטנות המופרשות דרך הכליות בלי להותיר עקבות.

במבדקים הקליניים, הצליחו החוקרים להגיע למינוני תרופה ששמרו על איכות החיים של המטופלים בלי לגרום לתופעות הלוואי, כגון הקאות, שלשולים ונשירת שיער, האופייניות לכימותרפיה, ובלי תופעות לוואי חדשות. איכות החיים הגבוהה במהלך הטיפול מרגשת מאוד, ואף כי השלב הראשון של המבדקים מתמקד בבטיחות, נמצאו בו גם ראיות לכך שהתרופה פעלה היטב נגד המחלה. הדבר מעודד, כי המטופלים המשתתפים בניסויי השלב הראשון הם כאלה שעברו לפני כן טיפולים רגילים רבים שנכשלו. בתום ששת חודשי הניסוי, המשיכו מקצת המשתתפים ליטול את התרופה באישור מיוחד (הניתן לפני אישור ה-FDA לחולים במצב קשה שאין דרך אחרת לטפל בהם), ובקרב השורדים לאחר שנה מצויים חולים בשלבים מתקדמים של סרטן ריאות, כליות ולבלב.

מכיוון שפרופיל תופעות הלוואי של תרופה זו נמוך כל כך, היא תיבחן כעת בשלב השני של המבדקים הקליניים (הבודקים יעילות) בנשים לאחר כימותרפיה נגד סרטן השחלות. במקום “לחכות ולראות” אם הסרטן מתפשט, IT-101 יינתן כטיפול תחזוקה בתקווה למנוע את התקדמות המחלה. תוצאות הניסויים ב-IT-101 וחדשות מעודדות דומות מניסויים בטיפולים אחרים המבוססים על חלקיקים ננומטריים מתחילות לסרטט תמונה של מה שאולי תוכל להציע רפואה ננומטרית מתוכננת היטב. ואכן, הדור הבא של חלקיקים ננומטריים סינתטיים, שהם מתוחכמים הרבה יותר, מגלה לנו טפח מן הפוטנציאל האמיתי של טכנולוגיה זו ומלמד על תרומתן העתידית של תרופות אלה לראייה מערכתית של המחלה ושל הטיפול בה.

חברת התרופות קלאנדו, מפסדינה שבקליפורניה, התחילה ב-2008 ניסויים קליניים במערכת הובלת רנ”א-שליח שהמציא אחד מאתנו (דייוויס). זו מדגימה היטב את הגישה החדשה: חלבונים המחוברים אל פני השטח של החלקיקים מתבייתים על קולטנים מסוימים המצויים בריכוזים גבוהים על גבי תאים סרטניים. החלקיקים חודרים לתאים ומשחררים שם מולקולות רנ”א-שליח, שהוכנו כך שיתאימו לגן רצוי מסוים, ואלה מעכבות את ייצורם של החלבונים המקודדים בגן.

ואולם, תרופה ננומטרית מרובת תפקודים זו היא רק תחילת הסיפור. לאחר שניטיב להבין את עקרונות הפעולה של חלקיקים ננומטריים בבני אדם, נוכל ליישם את הרעיון במערכות ריפוי שיישאו צירופי תרופות אשר ישתחררו, כל אחת, בקצב מותאם אישי. לדוגמה, אם נרצה לעכב חלבון המשבש פעילות של תרופה מסוימת, נוכל ליצור חלקיק שישחרר תחילה רנ”א-שליח המעכב את הגן לחלבון זה, ורק אז ישחרר את מולקולות התרופה. ככל שתעמיק הבנתנו את השינויים המולקולריים במעברים בין בריאות למחלה, יעלה בוודאי חלקה של גישת החלקיקים הננומטריים בטיפול במחלות ברמה המולקולרית.

התמונה הרחבה

הגישה המערכתית למחלה מושתתת על הרעיון שאנליזה של הרשתות הדינמיות שהמחלה משבשת וההבנה המנגנונית המפורטת של מצב המחלה העולה מכך יכולות לשנות מקצה לקצה את כל היבטי הרפואה: אבחונים מדויקים יותר, גישות חדשות ויעילות יותר לטיפול, ואפילו מניעה. גישת הביולוגיה המערכתית למחלות מקדמת את פיתוחן של טכנולוגיות חדשות רבות, ובכללן זרימה מיקרוסקופית, ננוטכנולוגיות, מכשירי מדידה והדמיה חדשים וחידושים חישוביים שבכוחם לנתח ולמזג כמויות גדולות של מידע ביולוגי ולבנות על פיהם מודל.

בעשר עד עשרים השנים הבאות, לפחות שתי גישות חדשות יחוללו מהפכות ביכולת ההתאמה האישית והחיזוי של הרפואה. קביעת רצף גנום אישי יאפשר לקבוע בדיוק גובר והולך את מצב בריאותו העתידי של האדם. מדידות לא יקרות של חלבונים בדם יאפשרו לעקוב, באופן שוטף ומקיף, אחר השינויים במצב בריאותו של אדם.

רפואה מונעת מתחילה בזיהוי חלבונים בתוך רשת חולה, שבעזרתם אפשר לתקן את התנהגות הרשת ואשר יובילו, במרוצת הזמן, לפיתוח תרופות מונעות. לדוגמה, אישה בסיכון מוגבר לסרטן שחלות, שבגיל 30 תתחיל לקחת תרופה ננומטרית שתוכננה במיוחד כדי לנטרל את המקור המולקולרי לסיכון, עשויה להוריד את סיכוייה לפתח סרטן שחלות במהלך חייה מ-40% ל-%2.

ידע כזה על מקור הבריאות והמחלה, גם יקל על אנשים ליטול חלק בהחלטות הנוגעות לבריאותם, כשם שכיום יש לחולי סוכרת כלים ומידע המסייעים להם לשלוט על איכות חייהם היום-יומית.

רפואה מונעת בעלת יכולת חיזוי, המותאמת באופן אישי שתאפשר לאדם לקחת חלק פעיל בשמירה על בריאותו, תחולל שינויים מרחיקי לכת בחברה שלנו. תעשיית הבריאות תצטרך לשנות מן היסוד את התכניות העסקיות שלה, שכיום אינן מניבות תרופות שיעילותן גבוהה ועלותן נמוכה. טכנולוגיות מתפתחות יביאו גם לדיגיטציה של הרפואה, שפירושה היכולת לשאוב מידע רלוונטי למחלה ממולקולה יחידה, מתאים יחידים או מבני-אדם יחידים, כפי שטכנולוגיות המידע והתקשורת עברו דיגיטציה לפני 15 שנה. בזכות הטכנולוגיות החדשות, שתפוקתן גבוהה ועלותן נמוכה, אמורה עלות הטיפול הרפואי לרדת ירידה חדה, כך שהוא יהיה נגיש לכול אפילו במדינות מתפתחות.

בעשר השנים הקרובות אנו מצפים להתממשותן של כמה הבטחות מרגשות בתחום הסרטן. אחת היא בדיקות דם לאבחון טרום-תסמיני, שיתפסו את הגידולים בשלב מוקדם דיו לריפוי קונוונציונלי. עוד הבטחה היא סיווג של גידולים ממאירים לפי סוג הגידול, ולאו דווקא לפי הרקמה שבה הוא מצוי, מה שיאפשר לטפל בו בתרופות ההולמות ביותר. כמו כן, זיהוי של רשתות משובשות יאפשר פיתוח מואץ של תרופות שיהיו זולות יותר ויעילות הרבה יותר. לגישה חדשה זו לרפואה יש אפוא פוטנציאל לחולל מהפכה בשירותי הבריאות שתשפיע על כולנו.

על המחברים

ג’יימס ר’ הית’ (Heath) הוא מנהל מרכז ננו-ביולוגיה מערכתית לחקר הסרטן ופרופסור לכימיה במכון הטכנולוגי של קליפורניה (קלטק), שם הוא עובד על חומרים ננומטריים ומעגלים ננו-אלקטרוניים, וכן על טכנולוגיות לאבחון סרטן ולטיפול בו. מארק א’ דייוויס (Davis), פרופסור להנדסה כימית בקלטק, מפתח חומרים ייחודיים לטיפולים ניסיוניים וייסד שתי חברות, Insert Therapeutics ו-Calando Pharmaceuticals, המפתחות תרופות ננומטריות. לירוי הוד (Hood) הוא נשיא המכון לביולוגיה מערכתית בסיאטל, ואותו יסד לאחר שפיתח טכנולוגיות חלוציות לקביעת רצף ולסינתזה של דנ”א וחלבונים והקים כמה חברות, ובהן Amgen, Applied Biosystems, Systemix, Darwin ו-Rosetta. הוד והית’ הקימו גם את Integrated Diagnostics, חברה לרפואה מערכתית המחפשת סמנים ביולוגיים למחלה ומפתחת התקני זרימה מיקרוסקופית וננוטכנולוגיות להפיכת סמנים אלה לכלי אבחון.

ועוד בנושא

NanoSystems Biology. James R. Heath et al. in Molecular Imaging and Biology, Vol. 5, No. 5, pages 312-325; September/October 2003.

Nanotechnology and Cancer. James R. Heath and Mark E. Davis in Annual Review of Medicine, Vol. 59, pages 251-265; February 2008. (First published online: October 15, 2007.)

Nanoparticle Therapeutics: An Emerging Treatment Modality for Cancer. Mark E. Davis et al. in Nature Reviews Drug Discovery, Vol. 7, No. 9, pages 771-782; September 2008.

Integrated Barcode Chips for Rapid, Multiplexed Analysis of Proteins

in Microliter Quantities of Blood. Rong Fan et al. in Nature Biotechnology.

Advance online publication: November 16, 2008.