‫ביולוגיה – התאים שלך הם התאים שלי / ג’יי לי נלסון‬

רוב האנשים, ואולי אף כולם, נושאים בגופם קצת תאים מאנשים אחרים, השונים מהם מבחינה גנטית – מאמם, או מילדיהן אם מדובר בנשים שהרו. מה לכל הרוחות עושים הזרים האלה בגוף? מאת ג’יי לי נלסון

“אני מכיל המונים,” כתב וולט ויטמן בשירו “שירת עצמי”. ויטמן לא חשב במונחים ביולוגיים, אך לשורה שכתב יש תהודה ביולוגית. מחקרים עדכניים מלמדים שכל אחד מאתנו מכיל, מלבד טריליוני התאים שמוצאם מן הביצית המופרית שממנה נוצרנו, גם תאים שקיבלנו מאנשים אחרים, השונים מאתנו מבחינה גנטית. ברחם אנחנו מקבלים עירוי של תאים כאלו מאִמנו ונשים הרות מקבלות דגימת תאים שנשרו מן העובר המתפתח.

אין זה מפתיע שתאים מסוגלים לחצות את השליה. ככלות הכול, הרקמה שמגשרת בין אם לילדה אינה מחסום בלתי חדיר. השליה דומה יותר למעבר גבול בררני, המאפשר למשל מעבר חומרים הדרושים להתפתחות העובר. מה שכן מפתיע הוא יכולתם של התאים המהגרים לשרוד בסביבתם החדשה, לנוע עם מחזור הדם ואף להתיישב ברקמות שונות. ההתערות של תאים מאדם אחד בגופו של אדם אחר, תופעה המכונה מיקרוכימריות (microchimerism), מעוררת כעת עניין רב אצל חוקרים רפואיים, משום שמחקרים מלמדים שהיא עשויה לתרום הן לבריאות והן למחלה. הבנה טובה יותר של התאים הזרים תאפשר בעתיד לרופאים לרתום את יתרונות הנוסעים הסמויים ובו בזמן להגביל את הפוטנציאל ההרסני שלהם.

הפתעה רודפת הפתעה

מדענים ליקטו רמזים ראשוניים לכך שתאים יכולים לעבור מן האם לעובר שלה כבר לפני כמעט 60 שנה, עם פרסומו של מאמר שתיאר מעבר של תאי סרטן עור אִמהיים לשליה ולילוד. בשנות ה-60 החלו ביולוגים להכיר בכך שגם תאי דם אמהיים תקינים יכולים למצוא דרכם לעובר.

מידע המרמז שתאים יכולים לעבור גם בכיוון השני, כלומר מן העובר לאם, התקבל עוד קודם לכן. ב-1893 גילה פתולוג גרמני סימנים למעבר תאים בריאותיה של אישה שנפטרה מרעלת היריון. ואולם, מעבר תאים עובריים לאמהות בריאות לא תועד בפירוט עד 1979, אז פורסם מאמר מפתח מאת לאונרד א’ הרצנברג מבית הספר לרפואה באוניברסיטת סטנפורד ועמיתיו שתיאר מציאת תאים זכריים (כלומר בעלי כרומוזום Y) בדמן של נשים שנשאו ברחמן בנים.

על אף עדויות למעבר דו-כיווני של תאים בין אם לעובר, הופתעו ביולוגים בשנות ה-90 לגלות שברוב המקרים מצליחים מעט תאים זרים לשרוד בגופם של אנשים בריאים במשך כל ימי חייהם. מחקרים מוקדמים יותר על העברת תאים בין אם לילד הראו שתאים אמהיים יכולים לשרוד בילדים עם חסר חיסוני משולב קשה (SCID) מפני שהמחלה גורמת להם חוסר בתאים החיוניים ללוחמה בזיהומים. אבל המדענים הניחו שמיקרוכימריות מתמשכת בילדים אלו נבעה ממחלתם, ושמערכת חיסונית תקינה תשמיד תאים אמהיים בגופו של הילד.

הנחה זו הופרכה כשעמיתי ואני גילינו תאים אמהיים במבוגרים בעלי מערכת חיסונית תקינה, ובכללם אדם בן 46. הוכחות לכך שגם תאים עובריים יכולים לשרוד בגופן של האמהות התקבלו כמה שנים קודם לכן, כשגילתה דיאנה ו’ ביאנקי מאוניברסיטת טאפטס דנ”א זכרי באישה שילדה שני בנים עשרות שנים לפני כן. (במחקרים רבים, בודקים החוקרים הימצאות של תאים זכריים בנשים ומעריכים את מספרם על ידי מדידת כמות הדנ”א הזכרי בדוגמאות דם או רקמה שנלקחו מן הנשים).

איך יכולים התאים הזרים לשרוד זמן כה רב? רוב התאים חיים למשך זמן מוגבל ואז מתים. היוצאים מן הכלל הם תאי גזע, היכולים להתחלק ללא הגבלה וליצור מגוון סוגי תאים, כמו התאים המרכיבים את מערכת החיסון או את הרקמה של איבר כלשהו. קיומה של מיקרוכימריוּת ארוכת-טווח העלה את הסברה שחלק מן המהגרים המקוריים היו תאי גזע או צאצאיהם. ואכן, ניסויים מאוחרים יותר תמכו בהשערה זו. אני מדמה לעתים את תאי הגזע או את התאים דמויי תאי הגזע האלה לזרעים שהתפזרו בגוף, המכים בסופו של דבר שורש ונעשים לחלק מן הנוף.

אמי, אני

הנוכחות של תאים אמהיים בצאצאים, תופעה המכונה מיקרוכימריוּת אמהית, היא כנראה חרב פיפיות, המזיקה בחלק מן המקרים אך מועילה באחרים. בצד השלילי, תאים אמהיים עשויים לתרום למחלות המסווגות בדרך כלל כמחלות אוטו-אימוניות, כלומר מחלות שבהן מערכת החיסון משתלחת ברקמות של הגוף עצמו. תאים שמקורם באם ממלאים כנראה תפקיד בדלקת עור ושרירים (דרמטומיוסיטיס) של ילדים, מחלה אוטו-אימונית המשפיעה בעיקר על העור ועל השרירים. מחקר של אן מ’ ריד מן המרכז הרפואי מאיו קליניק שהתפרסם ב-2004 הראה שתאים של מערכת החיסון האמהית שבודדו מדמם של חולים הגיבו כנגד תאים אחרים של החולים. משום כך הציעו ריד ועמיתיה שהמחלה נגרמת כשתאים של מערכת החיסון האמהית שהיגרו לעובר תוקפים את רקמות הילד.

מיקרוכימריות אמהית עשויה גם לתרום, אם כי בדרך שונה, לזאבת ילודים (neonatal lupus syndrome) הנובעת, לפחות בחלקה, מפעילות הרסנית של נוגדנים העוברים מזרם הדם של האם אל התינוק המתפתח. נוגדנים אלו כנראה מתבייתים על רקמות עובריות ומעלים את רמת הסיכון של התינוק לפתח מגוון בעיות שהחמורה בהן היא דלקת לב המסכנת את חייו.

אף על פי שהנוגדנים גורמי המחלה מצויים בדמן של האמהות של התינוקות החולים, לרוב, הן עצמן בריאות ותינוקות הנולדים לאחר מכן לאותן נשים בדרך כלל אינם חולים. דפוס זה גרם לעמיתי ולי לחשוד שעל אף שהנוגדנים חשובים להתפתחות המחלה, אין הם כל הסיפור. אכן, כשבחנה אן מ’ סטיבנס בקבוצתי רקמות מלבם של בנים שלקו בזאבת ילודים ונפטרו מכשל לבבי, היא גילתה שהן הכילו תאים נקביים שמוצאם ככל הנראה מן האם. תאים כאלו לא נמצאו, או נמצאו לעתים רחוקות בעוברים שמתו מסיבות אחרות. יותר מ-80% מן התאים האמהיים האלה ייצרו חלבונים המעידים שאין מדובר בתאים שנעו בזרם הדם, אלא בתאים של שריר הלב עצמו.

ייתכן שמשמעותן של תגליות אלו שדווחו ב-2003, היא שבזאבת ילודים המתקפה של מערכת החיסון מכוונת כלפי התאים האמהיים המצויים בלבו של העובר. הממצאים גם תומכים ברעיון שתאים העוברים מן האם לעובר הם תאי גזע, או תאים דומים, משום שהתאים בילדים החולים התמיינו, ככל הנראה, והשתלבו ברקמת הלב. יותר מזה, התוצאות מצטרפות לממצאים אחרים המורים על כך שחלק מן המחלות שנחשבו למחלות אוטו-אימוניות עלולות להיגרם למעשה עקב מתקפה של מערכת החיסון של המאכסן, לא על רקמות הגוף שלו עצמו, אלא על תאים זרים שהתמקמו ברקמות האלה.

לעומת זאת, מחקרים אחרים גילו שבמקרים מסוימים, התמיינותם והשתלבותם של התאים אינן גורמות למתקפה של מערכת החיסון, אלא לתיקון איברים פגומים דווקא. ב-2002, התחלנו עמיתי ואני לחקור אם מיקרוכימריות אמהית משפיעה על סוכרת נעורים (סוכרת תלוית אינסולין). מחלה אוטו-אימונית זו, התוקפת בעיקר ילדים ומבוגרים צעירים, משמידה תאי ביתא (המייצרים אינסולין) בלבלב. שיערנו שבזמן ההיריון, תאים אמהיים יכולים להיטמע בלבלב העוברי, להתמיין לתאי ביתא, ולהיות, אחר כך, בגדר מטרה למערכת החיסון.

צדקנו רק באופן חלקי. אכן מצאנו מיקרוכימריות אמהית בשכיחות רבה יותר ובכמויות גדולות בדמם של חולי סוכרת נעורים יותר מאשר אצל אחיהם או אצל אנשים בריאים באופן כללי. ומצאנו תאים אמהיים המייצרים אינסולין בלבלב של חולי סוכרת בנתיחות שלאחר המוות. אבל ההפתעה הייתה כשגילינו תאים אמהיים מייצרי אינסולין גם בלבלב של אנשים שאינם חולי סוכרת, ולא גילינו שום עדות לכך שתאים אלו משמשים מטרה למתקפה חיסונית בחולי סוכרת. למעשה, התוצאות שלנו תומכות במסקנה שתאים אמהיים בלבלב של חולי סוכרת מנסים לשקם את האיבר החולה. ממצא זה, שפורסם ב-2007, מורה על האפשרות שמיקרוכימריות תשמש ביום מן הימים לצרכים רפואיים, אם נוכל למצוא דרך לשכנע את התאים הזרים להתרבות, להתמיין ולתקן רקמות פגועות.

אליה תינוקית וקוץ בה

בדומה למיקרוכימריות אמהית, גם מיקרוכימריות עוברית, כלומר הנוכחות של תאים עובריים באם, היא כנראה תופעה דוגמת ד”ר ג’קיל ומיסטר הייד. את הצד החיובי גיליתי באמצע שנות ה-90, עוד לפני שקבוצתי גילתה את המיקרוכימריות האמהית ארוכת הטווח באנשים בריאים. אז צדה את עיני תצפית של ג’ף הול מחברת הביוטכנולוגיה סֶלפְּרו ששכנה אז בסיאטל, שעסק באבחון עוברי. במהלך שיחת טלפון שנערכה ערב אחד ב-1994, הוא סיפר לי שבדמה של טכנאית במעבדתו נמצאו תאים עובריים שנה תמימה לאחר לידת בנה. השיחה גרמה לי לתהות מהן ההשלכות של נוכחות התאים האלה. והגיגים אלו גרמו לי לתהות אם מחלות שבדרך כלל מתויגות כאוטו-אימוניות עשויות לפעמים להיות כרוכות באינטראקציות בין תאי האם לבין תאים שמקורם בעובר שלה.

המחשבות היו מרגשות מכדי שאשמור אותן לעצמי, וב-1996 פרסמתי מאמר תיאורטי שבו פירטתי מערך תצפיות שלוקטו מתחומים שונים מאוד של הרפואה וגרמו לי לפקפק בהסבר המסורתי למחלות אוטו-אימוניות. ראשית, רוב המחלות האלה משפיעות על נשים יותר משהן משפיעות על גברים והן תוקפות בדרך כלל נשים בשנות ה-40, ה-50 וה-60 לחייהן, אחרי שרבות מהן הרו, ולעתים קרובות כשכבר אי אפשר להאשים עוד את התנודות המחזוריות ברמת ההורמונים. אם תאים עובריים השורדים לאורך זמן ממלאים תפקיד במחלות האלה, נצפה שהמחלות יתפרצו בעיקר אצל נשים, ובייחוד אצל נשים שעברו את גיל הפוריות.

חוט מחשבה נוסף נבע מתחום ההשתלות. מנתחים העוסקים בהשתלות מנסים לרוב “להתאים” את התורם והמקבל מבחינה גנטית. כלומר, הם מנסים להבטיח שמולקולות מסוימות, המכונות אנטיגנים לויקוציטיים אנושיים (HLA), המצויות על פני תאי התורם, יהיו דומות מאוד או אף זהות לאלו המצויות בתאי המקבל. אם ה-HLA של התורם שונה במידה ניכרת, תדחה מערכת החיסון של המקבל את השתל ותהרוס אותו כאילו הוא גורם מחלה. לעומת זאת, אם תאים שמקורם בתורם שאינו תואם לגמרי בכל זאת מצליחים לשרוד, עלול השתל לגרום למצב המכונה מחלת שתל-נגד-המאכסן. במצב זה, תאים של מערכת החיסון שמצויים באיבר הנתרם תוקפים את רקמות המקבל. תגובה זו גורמת להתקשות העור, להרס דופן המעי ובסופו של דבר לנזק לריאות.

מערך התסמינים הזה דומה מאוד למחלה המכונה טרשת רקמת חיבור (סְקְלֶרודרמה), הנחשבת למחלה אוטו-אימונית. הדמיון גרם לי לחשוב שתאים מן העובר שמצויים באם עשויים להיות חלק מן התהליך המוביל להתפתחות טרשת רקמת חיבור בנשים. משום כך, הצעתי לביאנקי שמעבדותינו ישתפו פעולה כדי לחקור את ההשערה. החלטנו להתמקד באמהות של בנים, משום שקל באופן יחסי להדגים את הימצאותם של תאים זכריים ספורים בתוך ים של תאים נקביים: יכולנו לקחת דגימות דם או דגימות רקמה מנשים עם טרשת רקמת חיבור ומנשים בריאות ולחפש דנ”א של כרומוזום Y.

במחקר שלנו, שהיה הראשון שבחן מיקרוכימריות במחלות אוטו-אימוניות, מצאנו עדויות למעורבות של תאים עובריים בטרשת רקמת חיבור. כקבוצה, לנשים שחלו במחלה הייתה רמה גבוהה יותר של מיקרוכימריות עוברית בדם מאשר לנשים בריאות. ובמחקרים אחרים, קבוצותינו, וכן קבוצתו של סרג’יו א’ חימנז מאוניברסיטת תומס ג’פרסון, גילו מיקרוכימריות עוברית בעור וברקמות אחרות שנפגעו מן המחלה.

כמו כן, גילינו תגלית מעניינת נוספת, הקשורה לתת-קבוצה של חלבוני HLA המכונה קבוצה II. חלבונים אלה על גבי תאים עובריים בנשים עם טרשת רקמת חיבור דומים יותר מן הרגיל לקבוצה II של האם. (מכיוון שהעובר יורש חצי מן הגנים שלו מן האב, עד מחצית מן הגנים של HLA, ולפיכך גם מחצית ממולקולות חלבוני ה-HLA יכולים להיות שונים מאלו של האם.) ההסבר שלנו לתופעה זו אולי נשמע מנוגד לאינטואיציה, אך אנו סבורים שתאים עובריים שה-HLA שלהם שונה באופן מובהק מזה של האם לא יעמידו כל בעיה משום שמערכת החיסון של האם “תאתר” אותם בקלות ותשמיד אותם. לעומת זאת, תאים הדומים מבחינת ה-HLA שלהם עשויים לחמוק מקו ההגנה החיסוני הראשון של האם ולהמשיך ולהתקיים בגוף.

הצרות עשויות להתחיל אחר כך בכמה דרכים. אם, לדוגמה, משהו גורם למערכת החיסון של האם להכיר בקיומם של התאים הזרים, הרי שניסיון לחסל את התאים יגרום נזק גם לרקמות האם ויכול אפילו לעורר מתקפה אוטו-אימונית. או שהתאים המתחזים עשויים להפריע למאזן העדין של בקרות המהוות חלק ממערכת החיסון התקינה של האם.

מכיוון שתחום מחקר זה חדש מאוד, עדיין אין איש יודע מדוע תאים עובריים שחיו בשלום עם מערכת החיסון של האם מאז ההיריון יהפכו פתאום לזרים בלתי רצויים עשרות שנים לאחר מכן. אין איש יודע גם מדוע גוף האם משלים עם הפולשים מלכתחילה. גל המחקרים הבא ינסה לענות על השאלות המסקרנות האלה.

היריון גורם להקלה

בדומה למיקרוכימריות אמהית, לסוג העוברי יכולות להיות השפעות חיוביות או שליליות. מהן ההשפעות החיוביות? באופן תיאורטי, תאים שמקורם במערכת החיסון העוברית יכולים לתקוף אורגניזמים מחוללי מחלה שמערכת החיסון של האם אינה מטפלת בהם ביעילות. במקרה זה, התאים העובריים עשויים לתמוך בתגובה החיסונית של האם. הם גם עשויים לתקן רקמות מסוימות. ולמרות שהעברת תאים עובריים לאם יכולה לתרום להתפתחות מחלות אוטו-אימוניות מסוימות, יש לנו הוכחות עקיפות לכך שהיא יכולה למעשה לעזור לנשים החולות בדלקת מפרקים שגרונתית, מצב אוטו-אימוני המתבטא בדלקת כרונית וכאבים במפרקים.

לפני 70 שנה, חתן פרס נובל האמריקני פיליפ ס’ הנץ’ שם לב שדלקת מפרקים שגרונתית משתפרת לעתים קרובות, ולפעמים אף נעלמת כליל, בזמן ההיריון וחוזרת כמה חודשים לאחר הלידה. תחילה ייחסו הרופאים את השיפור להורמונים, בעיקר לקורטיזול, שרמתו מוכפלת ואף משולשת בזמן ההיריון. אבל הורמונים אינם יכולים להסביר את התופעה במלואה, משום שיש נשים עם רמות קורטיזול נמוכות שאצלן נסוגה המחלה, ולעומתן יש נשים עם רמות קורטיזול גבוהות שאצלן לא חל כל שיפור.

משום שההיריון מעורר את מערכת החיסון (הילד, ככלות הכול, הוא חצי-זר מבחינה גנטית), חיפשנו, עמיתי ואני, הסבר אימונולוגי להפוגה ולהופעה המחודשת של המחלה. גילינו ב-1993 שההטבה בדלקת מפרקים שגרונתית בזמן ההיריון מתרחשת בשכיחות גבוהה יותר כשחלבוני HLA  מסוג II של העובר שונים מאוד מאלו של האם. הממצא הזה מרמז שהשוני בקבוצה II של חלבוני HLA בין האם לבין הילד שלה יכול, באופן כלשהו, להסביר את השיפור במצב האם במהלך ההיריון. לאחר מכן גילינו שיש מתאם בין רמות גבוהות יותר של מיקרוכימריות עוברית בדמה של האם ובין הטבה גדולה יותר של תסמיני דלקת המפרקים בזמן ההיריון, ויש מתאם בין צניחה ברמות אלו ובין התפרצות מחודשת של המחלה לאחר הלידה. עדיין איננו יודעים מדוע רמה גבוהה יותר של מיקרוכימריות עוברית או הבדלים גדולים יותר ב-HLA II גורמים לשיפור ניכר בדלקת מפרקים שגרונתית אצל נשים הרות.

עד כה, זיהו חוקרים מיקרוכימריות עוברית באיברים שונים כגון בלוטת התריס, מעיים וכבד של נשים עם מגוון מחלות. מקצת התאים פיתחו מאפיינים של הרקמה שבה הם שוכנים. מיקרוכימריות עוברית התגלתה גם בתאים של מערכת החיסון בדמה של האם. תאים אלו יכולים ככל הנראה להזיק או להועיל, הכול תלוי באישה או בנסיבות חייה.

הגדרה חדשה של “עצמי”

אם כן, באופן כללי, נראה כי מיקרוכימריות יכולה להשפיע על הגוף בכמה דרכים. לדוגמה, תאים מהגרים של מערכת החיסון יכולים לתקוף את רקמות הגוף, כפי שקורה בדלקת עור ושרירים של ילדים. לחלופין, תאים מאומצים שהתמיינו לרקמות הגוף יכולים לגרום להתקפה של הגוף עצמו על ידי מערכת החיסון, כפי שאנו סבורים שקורה בטרשרת רקמת חיבור (סְקְלֶרודֶרמה) או בזאבת ילודים. אפשרות אחרת היא שהתאים הזרים משמשים כוח הצלה, מגיעים אל רקמות גוף שנפגעו ועוזרים בשיקום פעילותן, כפי שמתרחש כנראה בסוכרת נעורים.

כל תרחיש פותח אפשרויות טיפול חדשות שיש לשקול אותן. אם התאים הזרים הם התוקפים, אפשר לסלק או לעכב אותם באופן בררני. אם הם יעד למתקפה, אפשר לפתח שיטות ללמד את מערכת החיסון לקבל אותם. ואם הם יכולים לעזור לשקם רקמות פגועות, יהיה אפשר אולי לשפעל אותם כדי להקל על מחלות הכרוכות בהרס רקמות.

אף על פי שמיקרוכימריות עובּרית מצויה רק בנשים, כל אחד יכול להכיל תאים מאמו, ובכלל זה גברים, ילדים ונשים שלא הרו מעולם. מכיוון שמיקרוכימריות אמהית מתרחשת בזמן ההתפתחות (כשמערכת החיסון של העובר עדיין מתהווה) ואילו מיקרוכימריות עוברית מתרחשת כשמערכת החיסון של האם בשלה, עשויה התרומה של שני התהליכים ל”עצמי” להיות שונה. בדיוק כפי שמהגרים המגיעים בזמן שאומה מתהווה נטמעים בדרך שונה משנטמעים בה מהגרים שהגיעו אחר כך. עדיין איננו יודעים הרבה על ההבדלים האלה. ואנו מבינים מעט מאוד בחזית מסקרנת נוספת: “האם ההשלכות של מיקרוכימריות בנשים ייחודיות משום שגופן יכול להכיל תאים משני דורות, הן מאמותיהן והן מאחד או יותר מילדיהן?”

ההכרה בכך שתאי האם יכולים להופיע בצאצאיה הבוגרים ושתאים עובריים יכולים להתגלות בנשים שהרו בעבר מסמנת את המיקרוכימריות כתופעה חדשה וחשובה בביולוגיה. המחקרים האלה גם מאתגרים את ההשקפה הרווחת על תאים עצמיים באימונולוגיה. הממצאים שלנו ושל אחרים בתחום חדש זה תומכים בהגדרה מחדש שתכלול בתוכה את המיקרוכימריות הטבעית המצויה אתנו, ככל הנראה, מרגעי החיים המוקדמים ביותר ועד בגרות. לאחרונה התפרסמו מאמרים מעוררי מחשבה גם לגבי מיקרוכימריות עוברית במוחות של עכברים. התגליות האלה מעלות מגוון שאלות מרתקות, כגון: “האם התאים האמהיים משפיעים על התפתחות המוח, האם אפשר להשתמש במיקרוכימריות עוברית כדי לטפל במחלות ניווניות של מערכת העצבים, ומה בעצם קובע את תחושת העצמי הפסיכולוגי שלנו אם מוחנו אינו שלנו לגמרי?”

השפעות

קשר למחלות

מיקרוכימריות אצל אנשים הלוקים במחלות מסוימות (כמו אלו המפורטות מטה) נפוצה יותר או בולטת יותר מאשר אצל אנשים בריאים. לפעמים, התאים הזרים תורמים ככל הנראה למחלה. במקרים אחרים הם עשויים להילחם במחלה או לנבוע ממנה. לדוגמה, סבורים כי תאים אמהיים התוקפים רקמות בילדים החולים בדלקת עור ושרירית (דרמטומיוסיטיס), משמשים מטרה להתקפה בזאבת ילודים ומנסים לבוא לעזרה בסוכרת נעורים. לעתים קרובות השפעת התאים אינה ברורה דיה. יש צורך במחקרים נוספים כדי להבהיר את תפקידם של התאים במחלות ספציפיות.

העברת תאים מאם לילד מצויה במחלות האלה:

אטמות מרה (מחלת כבד בעובר)

דלקת עור ושרירים של ילדים (מערכת החיסון תוקפת את העור והשרירים)

זאבת ילודים (מערכת החיסון תוקפת מגוון רקמות בעובר)

טרשת רקמת חיבור (התקפה חיסונית המעבה את העור ויכולה לפגוע ברקמות נוספות)

סוכרת נעורים (תלוית-אינסולין, מערכת החיסון תוקפת את הלבלב)

חספנית (Pityriasis lichenoides מצב דלקתי של העור)

העברת תאים מן העובר לאם מצויה במחלות האלה:

סרטן השד

סרטן צוואר הרחם

טרשת נפוצה (מערכת החיסון תוקפת תאי עצב במערכת העצבים המרכזית)

רעלת היריון (יתר לחץ דם בהיריון)

מצב דלקתי של העור בהיריון

דלקת מפרקים שגרונתית (מערכת החיסון תוקפת את המפרקים)

זאבת אדמנתית (מערכת החיסון תוקפת מגוון איברים)

מחלות של בלוטת התריס (מחלת השימוטו, מחלת גרייבס ומחלות אחרות)

שאלות נפוצות על מיקרוכימריות

האם כולם מיקרוכימריים?

סביר להניח שכל אחד מאתנו נושא בגופו מעט תאים שמקורם באמנו. כשעמיתי ואני לקחנו דגימות דם ממבוגרים בריאים ובדקנו כמות המייצגת 100,000 תאים, גילינו מיקרוכימריות עוברית אצל כ-20% מן הנבדקים. אך זו כמות זעירה של דם ואין היא מביאה בחשבון תאים המצויים ברקמות. בדיקת רקמות בבני אדם אמנם אפשרית, אך היא קשה לביצוע.

כמה תאים בגוף הגיעו מן האם או מן הילדים?

בזרם הדם, מיקרוכימריות אמהית או עוברית היא מזערית. חישובים המבוססים על מדידות דנ”א באנשים בריאים מראים כי בדרך כלל יש פחות מתא זר אחד לכל מאה אלף או מיליון תאים. אך אנו יודעים שברקמות הערכים עשויים להיות גבוהים בהרבה מאלה שבזרם הדם. במחקר אחד, הצלחנו להשיג מגוון דגימות מרקמות של אישה שנפטרה מטרשת רקמת חיבור. במקרה שלה, היה מספר שונה של תאים בהתאם לאיבר ולמקור התאים. למשל, למרות שמדידות הדנ”א העידו שיש לה כ-190 תאים אמהיים וכ-105 תאים עובריים לכל מיליון תאים עצמיים בבלוטות הלימפה, בריאותיה היו בערך 760 תאים אמהיים ו-3,750 תאים עובריים לכל מיליון תאים עצמיים.

מלבד ההעברה הדו-כיוונית בין האם לעובר, האם מיקרוכימריות יכולה לנבוע מתהליכים טבעיים אחרים?

ידוע כי העברת תאים מתרחשת בין תאומים זהים ברחם, תהליך שהוכח לראשונה בפרות. ויש מקרים שבהם אחד התאומים נעלם לפני שהוא מזוהה על ידי הגניקולוגים, כך שמיקרוכימריות יכולה לנבוע מן התאום החסר. כמו כן, ייתכן שמיקרוכימריות יכולה לנבוע גם מאח גדול יותר אך הדבר לא הוכח עדיין. במקרה זה, הילד המבוגר יותר, בעודו עובר, היה יכול להעביר תאים לאמו, והאם יכולה להעביר אותם לילד אחר בהיריון נוסף. לא ידוע אם מיקרוכימריות יכולה לנבוע מיחסי מין. אך עדויות עקיפות מרמזות שתאים אמהיים יכולים לעבור לתינוק במהלך הנקה.

האם תרומות דם והשתלות איברים מובילות למיקרוכימריות?

כן. כשמיקרוכימריות נגרמת עקב התערבות רפואית, היא מכונה מיקרוכימריות יטרוגנית. תרומות דם בדרך כלל מוקרנות לפני השימוש, כך שהעברת תאים לא אמורה להתרחש. אולם מחקרים על פצועים הראו שחלק מן המטופלים שקיבלו כמה מנות לא מוקרנות שמרו על תאי התורם שנים לאחר ההתרמה. מקבלי איברים גם הם עשויים לשמור תאים מן התורם, וכמובן אנשים שמקבלים תרומות מוח עצם נעשים כימריים.

אם תאים זרים חיים ברקמות, מדוע אין הם משתלטים לגמרי על הרקמה?

זו שאלה פתוחה נוספת. זה יהיה אסון ביולוגי אם נניח למיקרוכימריות להשתולל בגוף. על אף שהנושא הזה עדיין לא נחקר, חוקרים משוכנעים שמולקולות HLA, אותן מולקולות שמנתחי השתלות מנסים להתאים בין התורם לבין המקבל, ממלאות תפקיד מרכזי בריסון ההתרבות של התאים הזרים.

התאים הזרים נושאים מולקולות HLA השונות מאלו של המקבל. מדוע מערכת החיסון אינה מזהה אותן ומשמידה את התאים הזרים?

ייתכן שהתאים מסווים באופן כלשהו את מולקולות ה-HLA שלהם. לחלופין, הם “מלמדים” את מערכת החיסון לקבל אותם למרות ההבדלים. אך אלו הן השערות. ייתכן שתובנות בנושא זה יאפשרו להבין גם מדוע עוּבָּרים, השונים מבחינה גנטית מאמם, אינם מותקפים על ידי גוף האם. מעניין לציין שיש עדויות לכך שדמיון יתר במולקולות ה-HLA במהלך ההיריון מזיק למעשה. לעובָּרים העוברים הפלה טבעית במהלך ההיריון יש לעתים קרובות מולקולות HLA הזהות לאלו של האם יותר מאשר לתינוקות המתפתחים כשורה. אין איש מבין את התופעה, על אף שיש לה היגיון אבולוציוני. שונות במולקולות ה-HLA מגבירה את השונות הגנטית באוכלוסייה. לשונות כזו יש יתרון משום שהיא מגבירה את הסיכוי שלפחות חלק מחברי הקבוצה יהיו בעלי תכונות שיאפשרו להם לשרוד במהלך שינוי פתאומי בתנאי הסביבה.

 

מה הלאה?

בנוסף להמשך המחקר על מחלות הקשורות במערכת החיסון, עמיתי ואני מתחילים לחקור את התפקידים (החיוביים והשליליים) של מיקרוכימריות בסרטן, ברבייה ובנוירו-ביולוגיה. חלק מן השאלות שאנו שואלים הן:

ממצאים מקדמיים מרמזים שתאים עובריים השורדים לאורך זמן יכולים לתרום להפחתת הסיכון לסרטן השד אצל נשים שילדו. אך מה בעצם הם עושים כדי לעזור?

נראה הגיוני לצפות שלתאים האמהיים בגופנו, שהם כמובן זקנים יותר מאתנו, סיכוי גבוה יותר להפוך לממאירים. אם לא כך הדבר, הרי שחשיפת המנגנונים המונעים זאת עשויה להוביל לדרכים חדשות למניעת סרטן.

לרבייה האנושית יש שיעור כישלונות גבוה והפלות טבעיות שכיחות. האם התאים שנשים מבוגרות קיבלו מאמותיהן משפיעים על גורל ההיריון? במילים אחרות, כשמדובר בנכדים, האם לסבתא מצד אמא יש השפעה יתרה?

לבסוף, האם תאים שמקורם באם או בעובר מצליחים לעבור את מחסום הדם-מוח ולהגיע למוח ולחוט השדרה? אם כן, האם הם משפיעים על התפתחות המוח?

על המחברת

ג’יי לי נלסון (Nelson) חברה במרכז פרד הצ’ינסון לחקר הסרטן ופרופסורית לרפואה באוניברסיטת וושינגטון בסיאטל. היא חוקרת את השפעת המיקרוכימריות על מחלות אוטו-אימוניות מאז 1986, השנה שבה הצטרפה למרכז הצ’ינסון. היא גם חוקרת את המעורבות של מיקרוכימריות בהשתלות, בסרטן וברבייה. נלסון קיבלה את התואר הראשון שלה מאוניברסיטת סטנפורד ואת התואר ברפואה מאוניברסיטת קליפורניה בדייוויס ולאחר מכן התמחתה בראומטולוגיה באוניברסיטת וושינגטון.

ועוד בנושא

Human Natural Chimerism: An Acquired Character or a Vestige of Evolution? Baruch Rinkevich in Human Immunology, Vol. 62, No. 6, pages 651-657; June 2001.

 

Microchimerism: An Investigative Frontier in Autoimmunity and Transplantation. Kristina M. Adams and J. Lee Nelson in Journal of the American Medical Association, Vol. 291, No. 9, pages 1127-1131; March 3, 2004.

 

Maternal Microchimerism in Peripheral Blood in Type 1 Diabetes and Pancreatic Islet β Cell Microchimerism. J. Lee Nelson et al. in Proceedings of the National Academy of Sciences USA, Vol. 104, No. 5, pages 1637-1642; January 30, 2007.

 

Graft and Host, Together Forever. Marguerite Holloway in Scientific American, Vol. 296, No. 2, pages 32-33; February 2007.