על ידי השלמת סינתזה מולקולרית מורכבת של תרכובות מקרו-טבעתיות הקשורות לגדיל דנ”א ייחודי הניתן לזיהוי, כימאים הצליחו ליצור אוסף של מקרו-טבעות הדומות במבנה שלהן לאלו הקיימות בטבע, מולקולות שתוכלנה לשמש בפיתוח של תרופות חדשות
[תרגום מאת ד”ר נחמני משה]
חומרים מהטבע מרכיבים את התרופות היעילות ביותר שהאנושות משתמשת בהן, ביניהן מקרו-טבעות בעלות מערכות גדולות ועתירות באטומי פחמן. הגודל והמורכבות של מערכות אלו מקשות על שכפולם במעבדה. על ידי השלמת סינתזה מולקולרית מורכבת של תרכובות מקרו-טבעתיות הקשורות לגדיל דנ”א ייחודי הניתן לזיהוי, כימאים הצליחו ליצור אוסף של מקרו-טבעות הדומות לאלו הקיימות בטבע, מולקולות שתוכלנה לשמש בפיתוח של תרופות חדשות. ממצאי המחקר פורסמו זה מכבר בכתב העת המדעי Angewandte Chemie.
האבולוציה בטבע הובילה לקבלת מגוון בלתי ייאמן של מבנים מולקולריים קטנים המשבשים מערכות ביולוגיות, ולפיכך יכולים לשמש בתור תרופות. הגם שרק עשרות בודדות של תרופות מאושרות מבוססות על מבנים מקרו-טבעתיים, כולן מגיעות מהטבע או שהן תולדות קרובות שלהן. על מנת למצוא תרכובות מבטיחות חדשות בתחום של חקר תרופות, נדרשים אוספים גדולים של חומרים בעלי מבנים מגוונים, כלומר – אוספים עשירים של מולקולות. כימאים בתחום של כימיה תרופתית כשלו בחיקוי הגישה של הטבע ליצירת מולקולות מקרו-טבעתיות עם פעילות ביולוגית – והסינתזות המאתגרות שלהן מעכבות את היצירה של ספריות גדולות, כאלו החיוניות למציאת תרופות חדשות.
חוקרים במחלקה לכימיה של אוניברסיטת באזל הצליחו להשלים כעת סינתזה מלאה של יותר ממיליון מקרו-טבעות בעלות מגוון אבני בניין הנפוצים במקרו-טבעות פעילות ביולוגית הנמצאות בטבע. הסינתזה היעילה מבוססת על העיקרון של “פיצול וחיבור”: לפני כל שלב סינתטי, האוסף כולו עובר פיצול; ובשלב הבא, כל אוסף שפוצל מגיב עם אחד ממגוון אבני בניין ידועים כאשר כל אחת מהמולקולות החדשות מתויגת בעזרת מקטע דנ”א הניתן לזיהוי. לפני שלב הסינתזה הבא, כל המקטעים מחוברים יחדיו שוב. תהליך זה מוביל לקבלת שילובים שלמים של כל היסודות המגוונים. כל שילוב מחובר לברקוד גנטי (דנ”א) מוגדר. בזכות גישה יעילה זו ניתן לסרוק את כל 1.4 מיליוני החומרים החדשים המרכיבים את האוסף הכביר הזה בניסוי יחיד. ריצוף דנ”א מהדור הבא של האוספים הנבחרים יוכל לאפשר לאחר מכן זיהוי מושכל של מקרו-טבעות הנקשרות באופן יעיל ובררני לחלבוני מטרה.
רוב התרופות המבוססות על מולקולות קטנות הן מולקולות הידרופוביות (דוחות מים) בעלות משקל מולקולרי נמוך (פחות מ-500 דלטון). אי לכך, תרופות אלו נוטות לחדור דרך קרומיות התא ולהיחשף למרבית החלבונים הקשורים להתפתחות מחלות. מקרו-טבעות פועלות נגד מגמה זו מאחר והן לרוב גדולות במיוחד (יותר מ-800 דלטון) מבחינת אמות המידה של כימאים תרופתיים, ועדיין הן חודרות באופן סביל דרך קרומיות התאים. חוקרים משערים כי תכונה מיוחדת זו של מקרו-טבעות טבעיות נגזרת מתוך יכולתן לסגל את המבנה המרחבי שלהן כתלות בתווך. לפיכך, בסביבה המימית ברובה של מחזור הדם ושל פנים התא, המקרו-טבעות ימקמו את הקבוצות היותר הידרופיליות שלהן כלפי חוץ על מנת להישאר מומסות בנוזל הדם ובנוזל התאי. מרגע שקרומית התא ההידרופובית נחשפת לשינוי מבני של המולקולה המקרו-טבעתית, הקרומית מאפשרת לה להגיב עם החלקים ההידרופוביים של המולקולה ולחדור דרך הקרומית שהיא עצמה הידרופובית.
לאור התכונות הייחודיות שלהן, מולקולות מקרו-טבעתיות זוכות באופן בולט לתת-ייצוג בתחום של כימיה תרופתית. מצב זה נגרם בעיקר בשל האתגר הסינתטי של יצירת אוסף גדול של מקרו-טבעות לשם הניפוי שלהן. בעזרת הסיוע של גדיל דנ”א המשמש כברקוד, קבוצת המחקר התגברה על מכשלה זו על ידי פיתוח סינתזה רב-שלבית יעילה המורכבת משבעה שלבים, סינתזה המאפשרת הכנה של אוסף מולקולות מקרו-טבעתיות הדומות לחומרים טבעיים, כאשר כולן נמצאות באותה תמיסה. “בזכות אוסף מגוון וגדול של מקרו-טבעות הזמינות לנו לשם ניפוי, ניתן להתחיל בחקר נתונים מעמיק יותר של התכונות של מולקולות יוצאות דופן אלו,” אומר החוקר הראשי. “חקר זה יוכל בעתיד לחשוף יישומים, מטרות או עקרונות חדשים בתחום הרפואה”.
עוד בנושא באתר הידען:
