משלחת סיוע מהגדיל התקין התייצבה באזור הפגוע

מדע / חוקרים ישראלים הוכיחו את קיומו של מנגנון משוער לתיקון נזקים בד-נ-א

מדי יום ביומו סופג החומר הגנטי האצור בגרעין של כל תא בגוף כ-20 אלף פגיעות. הפגיעות נגרמות משלושה מקורות עיקריים: תוצרים מזיקים של חילוף החומרים של התא, גורמים חיצוניים כמו קרינה, עשן סיגריות או כימיקלים שונים, ותקלות בתהליך שכפול הד-נ-א. פגיעות אלה עלולות לשבש את סדר המרכיבים במולקולות הד-נ-א וליצור מוטציות שעשויות לחבל במהלך חיי התא ולגרום למחלות קשות.

כדי להתגונן פיתחו התאים במשך האבולוציה מנגנונים שמסוגלים לתקן בדייקנות את הפגיעות ומאפשרים להם לשרוד. ברוב המקרים המערכות הללו נוקטות אסטרטגיה של “הכל או לא כלום”: כאשר אין הן מצליחות לתקן את הנזק בדייקנות, הן מפסיקות לפעול. בתגובה לכך נפסק תהליך שכפול הד-נ-א, והתא מת.

אלא שהטבע השכיל ליצור גם מערכות תיקון שנותנות פתרון לא מושלם, ומאפשרות את המשך חיי התא. מערכות אלה מבוססות על פעולתם של אנזימים מיוחדים שמעתיקים את האזור הפגוע אף על פי שיש בו פגמים. מחיר התיקון הזה הוא הנצחת הפגיעה. אם הפגיעה מתרחשת באזור חסר משמעות בד-נ-א, לא קורה כל נזק והתא ממשיך לתפקד ולהתחלק. אם הפגיעה מתרחשת באזור חשוב וגורמת ליצירה של חלבון לא תקין, הנצחת הפגיעה בד-נ-א עלולה להוביל למוטציות הרסניות ולנזקים קשים, בהם הפיכתו לתא סרטני. אלא שלא כל המוטציות הרסניות, ולחלקן נודע תפקיד חשוב בקביעת השונות בין היצורים החיים. התיקונים ה”רשלניים” הם איפוא הימור של התא, שעשוי להועיל אך עלול גם להיות הרסני.

פרופ' צבי ליבנה, ראש המחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן, חשף בעבר כמה מסודותיהן של מערכות התיקון. באחרונה עלה בידו להוכיח את קיומו של מנגנון תיקון נוסף, המבוסס על קבלת “תרומה” של חומר גנטי. ממצאי המחקר שלו התפרסמו ביום שישי שעבר בכתב העת “.”Molecular Cell

תיקון הד-נ-א נעשה לפני חלוקת התא. כשמגיע זמנו של תא חי להתחלק ולהתרבות, נפתח הסליל הכפול של מולקולת הד-נ-א שבגרעין התא ושני הגדילים, שעד לאותו רגע היו מלופפים זה סביב זה, מתרחקים ומול כל אחד מהם נוצר גדיל תואם. בתהליך יצירת הגדיל התואם, הד-נ-א נסרק על ידי אנזים מיוחד (הנקרא ד-נ-א פולימרז). האנזים “נוסע” על הגדיל כמו רכבת המחליקה על פס אחד, ובעת נסיעתו הוא קורא את הרצף הגנטי של הגדיל ועל פי רצף זה מתאים לו גדיל חדש. כשהאנזים מגיע למקום הפגיעה בד-נ-א, הוא נתקע ומפסיק את העבודה, ואם הנזק לא מתוקן התא מת. במקרים מסוימים האנזים מדלג על אזור הפגיעה וממשיך בשכפול, וכך נוצר מצב שבו בגדיל אחד נותרת הפגיעה ובגדיל שהשתכפל ממנו חסרה פיסת ד-נ-א.

ברגע זה נכנסים לפעולה האנזימים המעתיקים את האזור הפגוע. אלה, כאמור, מסתכנים ביצירת מוטציות הרסניות. לפיכך, מדענים הניחו שקיימים בתא פתרונות נוספים, שאינם כרוכים בסיכון ליצירת נזקים. כבר בשנות ה-60 שיערו כי הפתרון עשוי להיות טמון בגדיל הד-נ-א שלא נפגע. כאשר התא מתחיל את תהליך החלוקה ושני הגדילים נפרדים זה מזה ומשתכפלים, נוצר לכל גדיל בן זוג משלים: לגדיל התקין נוצר בן זוג תקין, ולגדיל הפגוע נוצר בן זוג שחסרה בו פיסת ד-נ-א. הגדיל התקין המקורי, כך שיערו מדענים, יכול לשמש תורם לגדיל החסר: קטע ממנו, שמתאים בדיוק לאזור החסר, עשוי להתנתק ולמלא את המרווח. הגדיל התקין המקורי, שעכשיו חסרה בו פיסת ד-נ-א, לא יגרום לנזק בתא משום שבן הזוג שלו תקין ויוכל להמשיך להשתכפל.

את ההשערה הזאת, שנראית כלקוחה מתוך משחקי חשיבה לוגיים, לא הצליחו להראות עד כה במערכת ביולוגית. במחקרו שיחזר פרופ' ליבנה, יחד עם תלמידי המחקר אלה ברדיצ'בסקי וליאור יזהר, את המצב בגדיל הד-נ-א הפגוע. השחזור נעשה בפיסת ד-נ-א מעגלית (הקרויה פלסמיד) שנלקחה מחיידק, ובה יצרו החוקרים פגיעה במקום ידוע מראש. לפלסמיד היה בן זוג תאום, בדומה לשני גדילי הד-נ-א התאומים המלופפים זה סביב זה. בגדיל התאום, מול הפגיעה בפלסמיד, יצרו החוקרים מרווח, וכך חיקו את האזור שדורש תיקון. הם החדירו את הפלסמיד לתא החיידק וביקשו לראות איך התא יתקן את הנזק. אפשרות אחת, כך שיערו, תהיה שכפול האזור הפגוע באמצעות האנזים המשכפל. במקרה כזה ידעו החוקרים מה יהיה רצף הד-נ-א מול הפגיעה. האפשרות השנייה, לפי השערת החוקרים, תהיה מילוי המרווח באמצעות תרומה מגדיל הד-נ-א התקין. גם במקרה זה הם ידעו מה יהיה רצף הד-נ-א מול אזור הנזק.

כעת נותר לבדוק את רצף הד-נ-א באזור זה. “בבדיקת התוצאות התברר לנו ב-%85 מהמקרים הנזק תוקן באמצעות תרומה מהגדיל התקין ורק %15 תוקנו על ידי השלמת הד-נ-א החסר וקיבוע השגיאה”, אומר ליבנה. “מתברר שהתא יודע למזער את הסיכון.

“המחקר שלנו בוצע בחיידקים, אך אנו יודעים כי האנזימים שחותכים, מחברים, קוראים ויוצרים את החומר הגנטי שמורים היטב באבולוציה”, הוסיף ליבנה, “וזה אומר שהם פעילים גם בבעלי חיים מפותחים, לרבות בני אדם”.
Molecular Cell