לראשונה: מודל ממוחשב מקיף ודינאמי של תא חי

חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד שבארה"ב שילבו ידע ביולוגי נרחב עם שיטות מתמטיות וחישוביות מתקדמות, ליצירת מודל ממוחשב המתאר בפירוט את "כל" המולקולות, והאינטרקציות ביניהן, במהלך מחזור חיים מלא של החיידק Mycoplasma genitalium

מחבר: אביחי רן

חוקרים מאוניברסיטת סטנפורד שבארה"ב שילבו ידע ביולוגי נרחב עם שיטות מתמטיות וחישוביות מתקדמות, ליצירת מודל ממוחשב המתאר בפירוט את "כל" המולקולות, והאינטרקציות ביניהן, במהלך מחזור חיים מלא של החיידק Mycoplasma genitalium. מדובר בחיידק קטן ופשוט יחסית. לדוגמא, הגנום שלו מכיל בסה"כ 525 גנים, לעומת כ-4,300 גנים בחיידק E. coli, או כ-20-25 אלף גנים בתאי אדם. יחד עם זאת, כאשר לוקחים בחשבון את המגוון האדיר של מולקולות אפילו בתא פשוט יחסית כמו זה: דנ"א, רנ"א, חלבונים בעלי פונקציות שונות, ומטבוליטים שונים (לדוגמא- סוכרים, שומנים, ועוד), בתוספת האינטרקציות שביניהן, ובתוספת מימד הזמן- ניתן להבין שמדובר במשימה מורכבת ביותר, הדורשת מאמץ ביולוגי, מתמטי וחישובי אדיר. המאמר פורץ הדרך פורסם לאחרונה במגזין היוקרתי Cell.

הבסיס למודל התאפשר בזכות מחקר ביולוגי מקיף שנעשה בשנים האחרונות על סוג חיידקים זה, וכן על סוגי חיידקים אחרים. מחקר זה הניב ידע רב על הגנום (כלל הדנ"א, הגנים), הטרנסקריפטום (כלל הרנ"א, כלומר כלל ביטוי הגנים במצב מסוים), והפרוטאום (כלל החלבונים) בחיידק, בזמנים שונים במחזור החיים של התא (שהוא גם מחזור החיים של החיידק, כי מדובר ביצור חד-תאי). המודל מבוסס על יותר מ-900 מאמרים בנושא, ומכיל יותר מ-1,900 פרמטרים שונים, תוך שימוש בשיטות מתמטיות וחישוביות שונות ומגוונות.

את המידע והפרמטרים הרבים חילקו תחילה החוקרים, בראשותו של מרקוס קוברט (Markus Covert), ל-28 מודולים (או תת-מודלים) נפרדים, המייצגים תהליכים שונים בתא. כך לדוגמא ישנם 8 מודולים שונים העוסקים בעיבוד של דנ"א. החל מהעתקה (רפליקציה) של הדנ"א לפני החלוקה לשני תאי-בת, ועד בקרת הביטוי של גנים שונים בגנום. בהקשר של החלבונים בתא למשל, ישנם מודולים שונים העוסקים בין היתר במודיפיקציות שעוברים החלבונים לאחר יצירתם, בהתארגנות של מספר חלבונים יחד ליצירת קומפלקס, או בהפעלה של חלבון, או קומפלקס חלבונים, לביצוע פעולה כלשהי. עבור כל מודול השתמשו החוקרים בשיטות מתמטיות וחישוביות אשר מתאימות לאופי שלו. ההתאמה של כל מודול לתוצאות האמת הניסוייות נבחנה גם כן.

בשלב הבא איחדו החוקרים בין 28 המודולים השונים, ליצירת המודל השלם. הסימולציה מבוצעת כך שכל מודול פועל כיחידה עצמאית בטווח זמן קצר (פחות משנייה), אך נתוני הפתיחה שלו עבור שלב זה מושפעים גם מפעילותם של שאר המודולים בתא. נתונים אלה כוללים, לדוגמא, את הכמות הכללית של מולקולה מסוימת (למשל חלבון כלשהו), את המיקום שלה בתא, והאם היא פעילה או לא (לדוגמא, חלבון שעובר מודיפיקציה כלשהי ובכך הופך לפעיל). בנוסף נאספים במודל נתונים כלליים על מצב התא, למשל הגודל והמסה של התא, או באיזה שלב הוא נמצא במחזור התא (לפני, תו"כ או אחרי העתקת הדנ"א, לפני, תו"כ או אחרי חלוקת התא). הפרדיקציה של נתונים אלה ואחרים במודל הממוחשב נמצאה כתואמת לתוצאות של ניסויים עצמאיים שונים שבוצעו במעבדה (כלומר ניסויים נוספים, ולא אלה אשר עליהם התבסס המודל).

תוצאות הרצת המודל בתנאים שונים הביאו את החוקרים לניסוח מסקנות והיפותזות שונות. כך למשל ניתן לשבש את פעילותו של גן בודד במודל, ולחזות האם הוא חיוני לחיידק, או מהי השפעתו על קצב גידולו. לחלופין, ניתן לעקוב למשל אחרי זרימת האנרגיה והחומרים השונים בתא, ולחזות כיצד הם יושפעו מהוספה של חומר כלשהו (נניח, הוספת סוג מסוים של סוכר למצע הגידול).

היפותזה מעניינת שנוצרה בעקבות תוצאות המודל קשורה לבקרה של משך מחזור התא בחיידק. המחשבה הרווחת היא שמחזור התא מושפע בעיקר מסיגנלים שונים, אשר מבקרים באופן עצמאי יחסית את ההתקדמות בשלבי מחזור התא: גדילה פיזית של התא, העתקת הדנ"א (רפליקציה), והחלוקה לשני תאי-בת (ציטוקינזה). החוקרים הבחינו בשונות גדולה יחסית בזמני התחלת הרפליקציה של הדנ"א בין חיידקים שונים במודל. לעומת זאת, הזמן שלקח להשלמת מחזור תא מלא (כלומר הזמן בין שתי חלוקות תא) היה דומה יחסית. בחינה של פרמטרים שונים העלתה את ההשערה שמדובר במנגנון משוב פנימי, שאינו תלוי כלל בסיגנלים של התקדמות במחזור התא. הגורם שאיזן את הזמן הכולל של מחזור התא היה זמינותם של נוקלאוטידים, אבני הבניין של הדנ"א. כאשר העתקת הדנ"א החלה בשלב מאוחר יחסית, הספיק כבר החיידק לצבור כמות גדולה של נוקלאוטידים, מה שאיפשר התקדמות מהירה יחסית של העתקת הדנ"א. לעומת זאת, כאשר העתקת הדנ"א החלה בזמן מוקדם יותר, הצטברו פחות נוקלאוטידים, מה שהאט את ההתקדמות של תהליך העתקת הדנ"א, כך שנוצר איזון בזמן הכולל של מחזור התא.

בדיון במאמר משווים החוקרים בין מחקר זה לבין פרסום הטיוטה של גנום האדם בתחילת העשור הקודם. הם מביעים תקווה שההתקדמות הטכנולוגית בכל הקשור למידול ממוחשב של תאים תהיה דומה לקצב ההתקדמות האדיר שחווה תחום הריצוף הגנטי בשנים האחרונות (פרוייקט הגנום לקח סדר גודל של יותר מ-10 שנים, עם הוצאה של מיליארדי דולרים, בעוד שכיום ניתן לרצף גנום בסדרי גודל של שבועות בודדים והוצאה של אלפי דולרים בלבד). אם תקוות אלה יתממשו, יתכן שבעוד מספר שנים נזכה לראות גם מודלים ממוחשבים דומים של תאי חיידקים מורכבים יותר (למשל E. coli, החיידק השכיח ביותר במעבדות המחקר), של שמרים (יצורים חד-תאיים אשר מורכבותם גדולה בהרבה מזו של חיידקים), ואולי אפילו של תאי יונקים ואדם.

פיתוח מודלים ממוחשבים של תאים חיים עשוי לסייע רבות למחקר המדעי. מחקר מדעי בכלל, ובמדעי החיים בפרט, מתקדם בד"כ צעד אחר צעד: מגלים משהו חדש (תוצאות ומסקנות), מעדכנים את התיאוריה כך שתתאים לממצאים החדשים, מעלים השערות חדשות לבדיקה נוכח הממצאים החדשים, וניגשים לבדוק אותן (וחוזר חלילה). מכיוון שכיום נערכים ניסויים רבים שבהם התוצאות מכילות כמויות אדירות של מידע (high throughput, למשל בדיקת השינוי בביטוי של כלל הגנים בתאים בעקבות טיפול כלשהו), כלים ביו-אינפורמטיים שונים מסייעים לחוקרים להסיק מסקנות מהררי המידע שהצטבר. מודלים ממוחשבים של תאים עשויים להוביל לעליית מדרגה בתחום זה. בנוסף, הם עשויים לסייע רבות ביצירת השערות חדשות לבדיקה, ובבחירה מושכלת יותר של ההשערות אותן יבחר החוקר לבדוק במעבדה. בחירה מושכלת כזו עשויה לחסוך לחוקר זמן וכסף רב, ולשפר משמעותית את קצב התקדמות המחקר המדעי.

– קישור למאמר (טקסט מלא, מתוך אתר הבית של החוקר):

קישור להודעה של האוניברסיטה