ניסוי בעכברים הראה כי תרופת DNP משיבה לתאים את הרגישות לאינסולין ומעודד שריפת שומנים
פורסם בסיינס ב 26.2.15, עובד ע”י גילת סיימון
תרופה שנאסרה לשימוש ע”י ממשלת ארה”ב והוגדרה כ”מסוכנת מאד ולא מתאימה לצריכה ע”י בני אדם” זוכה כעת להזדמנות שניה, בעקבות מחקר שנערך בעכברים. החוקרים מדווחים על כך שגרסה של תרכובת התרופה בשחרור מושהה (slow release) מועילה מאד (מרפאה???) בטיפול בסכרת ובמחלת כבד BAFLD (מחלת שומן לא אלכוהולית בכבד – nonalcoholic fatty liver disease), מחלה שכיום אינה ניתנת לטיפול ועלולה להוביל לשחמת ולסרטן כבד. שחמת, או בשמה המלא, שחמת הכבד (cirrhosis), היא מחלה שבמהלכה הרקמות של הכבד נהרסות ומוחלפות ברקמה צלקתית, דבר הגורם להפרעה בזרימת הדם אל תאי הכבד ושיבוש בתפקודו.
סכרת כידוע כבר הפכה למגפה וסובלים ממנה אחוזים ניכרים באוכלוסייה. כ-30% אחרים סובלים ממחלה מטבולית פחות מוכרת, NAFLD, בה ליפידים- משפחת המולקולות הכוללת שומנים- מצטברת בכבד. למרות שעודף השומן גורם לבעיות מועטות יחסית, בקרב 10%-20% מהאנשים עודף השומן בכבד גורם להתפתחות NASH, מחלה חמורה בה דלקות וצלקות עלולות לגרום לסרטן ולכשל הכבד. עד היום לא נמצאה תרופה בה ניתן להשתמש בנוגע למחלות כבד אלה. ההפטולוג לומבה מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו מציין כי “זהו אחד הצרכים הגדולים שעדיין לא זכו למענה ברפואה של היום”
כדי לחפש מענה הולם, האנדוקרינולוג ג’רלד שולמן מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל ועמיתיו הציעו להחיות את התרופה עם העבר האפל, הלא היא 2,4,דיניטרופנול DNP. החומר שימש במקור ככימיקל תעשייתי וכחומר נפץ ולכד את תשומת ליבם של החוקרים לאחר שעובדי חימוש צרפתים נחשפו לרמות גבוהות שלו במהלך מלחמת העולם הראשונה. תוצאה שכיחה אחת של החשיפה היתה אובדן משקל- למרות שתוצאה נוספת לעיתים היתה מוות! לאחר מחקר נוסף הוצע שהתרכובת מזרזת אובדן משקל בקרב אנשים שמנים והיא נכללה בשנות השלושים בגלולות דיאטה שהיו זמינות ללא מרשם. ה-FDA האמריקאי אסר על השימוש בתרכובת בסוף אותו עשור, משום שהיא גרמה לתופעות לוואי חמורות כמו קטרקט ואף מקרי מוות.
למרות השם הרע שיצא ל-DNP, יש לחומר גם כמה מעלות. ע”י שינוי פעילות המיטוכונדריה- אותן תחנות כוח זעירות המספקות אנרגיה לתאים- DNP מכריח את הגוף לשרוף שומן. הוא מספק יתרונות מטבוליים נוספים. לדוגמה, למרבית האנשים הסובלים מ NAFLD או מסכרת יש עמידות לאינסולין, כלומר, תאי גופם אינם מגיבים באופן נורמלי להורמון שמבקר את רמות הסוכר בדם, אלא מפגינים עמידות כלפי רמות גבוהות שלו בדם. כאשר שולמן ועמיתיו האכילו עכברים ב DNP, הם גילו שהחומר המריץ רגישות לאינסולין ולמעשה השיב לאחור את תופעת העמידות.
החוקרים החליטו לתכנן גרסה בטוחה יותר לשימוש של DNP, שתנצל את יתרונותיו ותפחית את הסיכון בשימוש בו. תחילה הם ניסו להגביל את ההשפעות המזיקות של החומר ע”י יצירת גרסה שתהיה פעילה בעיקר בכבד. במחקר שפורסם ב 2013, החוקרים הדגימו שגרסה זו של החומר ניחנה רק בעשירית רעילות לעומת החומר המקורי. זאת ועוד, התרכובת החדשה הפחיתה הצטברות השומן בכבד של עכברים שסבלו מ NAFLD ושיפרה את רגישות בעלי החיים לאינסולין.
החוקרים לא הסתפקו בתוצאות אלה וניסו להתעלות עליהן. במחקרם החדש, שפורסם כעת, הם חזרו לגרסה המקורית של DNP, וארזו אותו בגלולות שממיסות ומשחררות את החומר שחרור איטי ומושהה, במשך 12 עד 24 שעות. אסטרטגיה זו הפחיתה את כמות החומר בזרם הדם. כאשר הגלולות ניתנו לעכברים שזללו דיאטה עתירת-שומן ופיתחו את הגרסה העכברית של NAFLD, החומר ששוחרר באיטיות קיצץ את רמות הליפידים שלהם ב-90% !! שולמן ועמיתיו דווחו על כך בכתב העת היוקרתי סיינס. עכברים שצרכו את התרופה הראו שיפור גם ברגישות תאיהם לאינסולין וברמות הגלוקוז בדם, מכאן שהחומר יעיל בהחזרה לאחור מסכרת למצב תקין. בעכברים שסבלו מ NASH, החומר הפחית פיברוזה- הצילוק שעלול לגרום לשחמת ולכשל כבד. השוואת המינונים שהובילו לשיפורים אלה עם המינונים שמעוררים את תופעות הלוואי המסוכנות, הובילה את החוקרים למסקנה שגרסת השחרור המושהה בטוחה יותר מגרסת החומר-שיועד- לכבד.
המחקר מציע שהגרסה העדינה יותר של DNP עשויה להיות יעילה בטיפול בסכרת וב NAFLD, אומר שולמן. היא מפחיתה את הצטברות השומן ומתקנת את מטבוליזם הגלוקוז הפגום שבכבד ובכך היא “מגיעה אל שורש הבעיה הגורמת למחלות אלה”. החוקרים מתכננים מחקרים נוספים בבעלי חיים ומקווים לעבור גם לניסויים בטוחים בבני אדם.
ההפטולוג שון קופ מאוניברסיטת אילינוי בשיקגו אומר שהממצאים של המחקר הנוכחי מצדיקים בחינה של DNP בבני אדם. “הם מראים שיש חלון רחב בין השפעה תרופתית לבית רמות רעילות של החומר” הוא אומר. לומבה מוסיף ואומר שהיכולת של החומר לרסן פיברוזה, החותם המאפיין NASH, מאד מעודדת וגם הוא תומך בניסויים בטוחים בבני אדם “הנתונים הפרה-קליניים שפורסמו מלהיבים מאד” הוא אומר.
קופ ולומבה מסכימים על כך שאם יוכח במחקרים נוספים ש DNP בטוח לשימוש ואפקטיבי ביעילותו, הוא עשוי להיות מאושר לשימוש ע”י ה FDA, למרות ההיסטוריה האפלה שלו. רעלנים וחומרים אסורים כבר זכו לתחייה מחודשת בעבר- כשהדוגמה המובהקת לכך היא התלידומיד, שהוצא מחוץ לחוק בשנות השישים של המאה שעברה מאחר שגרם לפגמים מולדים בקרב תינוקות לנשים שנטלו את התרופה במהלך ההיריון וכעת נמצאה נישה שבה נעשה בו שימוש לאחר שנמצא שהוא אפקטיבי בטיפול בסרטן וצרעת.
אז מה היה לנו כאן? חומר שבמינונים ובתנאים שונים הוא רעל קטלני אך גם תרופה לסכרת ולמחלת כבד; חומר שמשפיע על המטבוליזם של שריפת שומנים ועל עמידות / רגישות לאינסולין; מנגנון של שחרור מושהה שמפחית רעילות ותופעות לוואי בעכברים; פוטנציאל למחקרים נוספים, גם בבני אדם…
