הצלחה נדירה במלחמה באלצהיימר

אריכות ימים זו טומנת בחובה גם חדשות רעות. אף שאנחנו מצליחים לשרוד זמן רב יותר מאשר הדורות שקדמו לנו, פעמים רבות אנחנו זוכים בשנים נוספות בלי להיות בריאים יותר. מחקרים מאזורים שונים בעולם מעלים שלאחר גיל 60, רוב האנשים סובלים מבעיה כרונית אחת לפחות, כמו מחלת לב או סוכרת, ומחקר מבוסס אוכלוסייה שנערך לאחרונה בשוודיה, מצא שבגיל 80, רק כאחד מעשרה אנשים לא סבל ממחלות כרוניות. למעשה, רוב האנשים מעל גיל 80 באוכלוסייה זו סבלו משתי מחלות כרוניות או יותר.

הרפואה המודרנית נעשית מיומנת יותר בטיפול ברבים מן המצבים האלה ובניהול שלהם, אך הניסיונות למצוא טיפולים מונעים או מרפא לכמה מחלות נפוצות האופייניות לגילאים גבוהים לא צלחו. הכישלון העיקרי הוא במציאת מזור למחלת אלצהיימר, שהיא הסיבה המובילה לשיטיון (דמנציה). מחלת אלצהיימר מתקדמת במסלול חסר רחמים שגוזל בהדרגה את זיכרונותיהם של החולים ואת תחושת הזהות העצמית שלהם. לאובדן הזה השלכות הרסניות גם לבני המשפחה והחברים.

בארה”ב, כ-32% מן האנשים מעל גיל 85 אובחנו עם אלצהיימר, לעתים קרובות בשילוב סוגי שיטיון נוספים, כמו שיטיון שנגרם כתוצאה ממחלות כלי דם. על פי הערכות, יש כ-50 מיליון אנשים ברחבי העולם שלוקים בסוג כלשהו של שיטיון. עד 2050, אם לא יימצאו טיפולים שיצליחו לעכב את המחלה, יותר מ-130 מיליון אנשים עלולים לסבול מסוג כלשהו של שיטיון. כ-60% עד 70% מהם יסבלו מאלצהיימר, וכ-20% עד 25% יוגדרו כסובלים משיטיון וסקולרי (הנובע מבעיות בכלי הדם).

על אף יותר מ-100 מחקרים קליניים הנערכים כעת, שום טיפול או תרופה לא הצליחו לעצור את מסלול ההתקדמות של מחלת אלצהיימר. יותר מ-200 תרופות ניסיוניות המיועדות לטפל במחלה נכשלו ב-30 השנה האחרונות. אבל לא הכול שחור. ממצאים חדשים מניסוי קליני מוקפד ששנינו מעורבים בו מעלים שאפשר למנוע או לעכב ליקויים קוגניטיביים אפילו בהיעדר תרופות חדשות באמצעות קידום שינויים התנהגותיים ובמזעור גורמי סיכון למחלות כלי דם.

המחקר שערכנו שאב את השראתו ממחקרים אפידמיולוגיים שחיפשו דרכים להפחית את הסיכון לאלצהיימר. מחקרים כאלו, הקרויים מחקרי מתאם, מודדים משתנים הקשורים לבריאות, כמו דיכאון, יתר לחץ דם, תזונה ופעילות גופנית בנקודות זמן שונות. בשלב השני, לרוב לאחר שנים רבות, הם בודקים אם משתתפי המחקר חלו במחלה מסוימת. מתאם חזק בין משתנה כלשהו ובין המחלה הנדונה מעיד שהיבט מסוים של ההיסטוריה הרפואית של הנבדק עשוי להיות גורם סיכון. כמו כן, אם יש מתאם בין אחד המשתנים שמצוי במעקב ובין סיכון נמוך ללקות במחלה, אפשר לפרש את הממצא כסימן לכך שמדובר במשתנה מגן.

כיצד אנו מנהלים את חיינו

במהלך 10 עד 15 השנים האחרונות, העלו מחקרי מתאם ששמירה על בריאות מערכת הלב וכלי הדם ואימוץ הרגלי חיים מסוימים – תזונה טובה, פעילות גופנית, חיים חברתיים פעילים ורכישת השכלה גבוהה – עשויים להפחית את הסיכון ללקות באלצהיימר או במחלות שיטיון אחרות בשלהי החיים, אפילו אצל אנשים הנושאים גנים המעלים את הסיכון למחלה. אפידמיולוגים גם החלו לגלות גורמים ספציפיים שעשויים להגן מפני המחלה, למשל לחיות עם בת או בן זוג, או תזונה ים תיכונית (המבוססת בעיקר על דגים, ירקות, פירות ושמן זית). יש מחקרים המעידים שבקרת לחץ דם או סוכרת, למשל, עשויים להיות אמצעִי מניעה ראשוני, להגנה מפני התפרצות המחלה. הם גם עשויים לספק מניעה שניונית, כלומר להאט את אובדן הזיכרון ותסמינים אחרים בשלבים המוקדמים של המחלה.

אף שמחקרי מתאם יכולים לסמן גורמי מגן אפשריים, הם אינם יכולים, למרבה הצער, להוכיח שנקיטת צעדים אלו אכן תמנע שיטיון. אנשים המקפידים על תזונה ים תיכונית או מתעמלים שלוש פעמים בשבוע עשויים להישאר בריאים בגלל משתנה אחר כלשהו שחמק מעיניהם הבולשות של האפידמיולוגיים.

אפידמיולוגים מנסים להתמודד עם בעיה זו באמצעות עריכת התאמות סטטיסטיות, אבל כמעט בלתי אפשרי להביא בחשבון כל היבט בחייו של אדם שעשוי להטות את מסקנות המחקר. הם לעולם אינם יכולים להיות סמוכים ובטוחים שהם הצליחו, ולפעמים הנתונים הרלוונטיים אפילו אינם בנמצא. קשה מאוד להשיג נתונים אמינים על חוויות מן הילדות המוקדמת, גם אם דברים שהתרחשו בשנים הראשונות לחיים עלולים להשפיע על התפתחות יתר לחץ דם או על היבט בריאותי אחר כלשהו שתורם להתפתחות אלצהיימר מאוחר יותר במהלך החיים. היעדר נתונים חיוניים יכול להוביל ליצירת מתאמים מקריים בין משתנים שמובילים למסקנות מוטעות. יותר מזה, משוואות סטטיסטיות קורסות תחת המשקל של עצמן אם מעמיסים עליהן יותר מדי משתנים בבת אחת.

ב-2010, בכנס של המכונים האמריקניים לבריאות (NIH), הגיעו חוקרים למסקנה שקשה לבסס סיבתיות על סמך מתאמים: אין בהם די עדויות כדי להמליץ על גורם כלשהו שמפחית את הסיכון לירידה קוגניטיבית. כדי להתגבר על קושי זה, הציע מאמר סקירה שיטתי שהתפרסם בכנס ה-NIH שחוקרי אלצהיימר ישיקו מחקרים קליניים אקראיים ומבוקרים ושכל מחקר כזה יבדוק לא גורם אחד אלא כמה גורמים שעשויים להיות חיוניים במניעת שיטיון.

מחקר קליני אקראי הוא אבן הבוחן של מדענים כדי לקבוע אם טיפול כלשהו אכן יעיל, ובמקרה זה אם יש קשר סיבתי אמיתי בין משתנים, למשל תזונה והתעמלות, ובין תוצאות כמו מניעת הידרדרות קוגניטיבית. משתתפים בניסויים אלו משובצים באקראי לקבוצת הטיפול או לקבוצת הביקורת. כדי להימנע מהטיית התוצאות, הן החוקרים והן המשתתפים אינם יודעים לאיזו קבוצה הם שובצו.

בעבר ערכו חוקרים רק מעט מחקרים קליניים אקראיים ומבוקרים ארוכי טווח שבדקו אם שינוי באורח החיים יכול לשפר את הבריאות, משום שניטור מדויק של התנהגות יום־יומית הוא מטלה מאתגרת. אבל המומחים בכנס ה-NIH המליצו בכל זאת על מחקרים כאלה כעל הדרך הטובה ביותר להמשיך הלאה, בגלל הצורך בנתונים מוצקים ומאחר שניסויים קליניים אקראיים שנערכו בעבר ובחנו רק משתנה אחד כשלו או שתוצאותיהם לא היו חד־משמעיות. יותר מזה, חוקרי אלצהיימר הבינו שיש צורך ללמוד מהצלחות בקידום אסטרטגיות מניעה לגבי מחלות לב וסוכרת, שהסתמכו על מחקרים שבדקו כמה גורמי סיכון יחדיו.

המחקר

מאז 2010, התקדמו כמה מחקרים אקראיים ומבוקרים וממצאיהם מדווחים כעת. הפרויקט שלנו, המחקר הפיני למניעת פגיעה קוגניטיבית (FINGER), היה הראשון שהתפרסם. מטרתו של FINGER הייתה להעריך את ההשפעה של תזונה משופרת, פעילות גופנית ואימון מנטלי על בריאות קוגניטיבית ובה בעת לספק דרך קבע ייעוץ בריאותי וניטור מערכת הלב וכלי הדם.

אנחנו ועמיתינו רצינו לדעת אם במהלך פרק זמן של שנתיים התפקוד הקוגניטיבי הכללי של קבוצת הטיפול, שמנתה 631 גברים ונשים בני 60 עד 77, יהיה שונה מזה של קבוצת ביקורת, שמנתה 629 משתתפים. (חברי קבוצת הביקורת קיבלו ייעוץ בריאותי ומדדי הלב וכלי הדם שלהם נוטרו בקביעות. אם זוהו בעיות בריאותיות כמו יתר לחץ דם, הופנו משתתפי קבוצת הביקורת לטיפול רפואי.) כדי להעלות את סיכויי ההצלחה של המחקר, בחרנו את מאגר המשתתפים כך שיכלול אנשים עם סיכון מוגבר לירידה קוגניטיבית, על פי שאלון המודד סיכון לשיטיון (מדד הסיכון CAIDE).

בהשוואה לקבוצת הביקורת, קיבלה קבוצת הטיפול שילוב של הדרכה תזונתית, אימון קוגניטיבי ופעילות פיזית, וגם התפקוד הלב וכלי הדם שלהם נוטר ביתר קפידה. מטרת הייעוץ התזונתי הייתה להגיע לאיזון בריא של חלבונים, שומנים, פחמימות, סיבים תזונתיים ומלח, ובכלל זה הגבלות על צריכת שומן טרנס, סוכר מעובד ואלכוהול, הכול בהתאם להמלצות מועצת התזונה הלאומית של פינלנד. המרכיבים המרכזיים בתזונה המומלצת היו פירות, ירקות, דגנים מלאים ושמן קנולה, בשילוב ארוחת דגים לפחות פעמיים בשבוע. תוסף התזונה היחיד היה ויטמין D.

פעילות גופנית כללה אימוני כוח, פעילות אירובית ושיווי משקל. הפעילות הגופנית הותאמה באופן אישי לכל משתתף או משתתפת, ונוהלה בידי פיזיותרפיסטים בששת החודשים הראשונים ולאחר מכן המשיכו המשתתפים בפעילות קבוצתית בכוחות עצמם. ההמלצה הראשונית הייתה ללכת לחדר כושר פעם או פעמיים בשבוע למשך 45-30 דקות כדי לחזק את השרירים. לאחר שישה חודשים של העלאה הדרגתית בעצימות האימון, הגיעו המשתתפים לרמה המרבית של שניים-שלושה אימונים של 60 דקות בשבוע בחדר כושר, שעליה שמרו במהלך 18 החודשים הנותרים. כמו כן, המשתתפים תודרכו לבצע אימון אירובי פעמיים בשבוע ולהגדיל את שכיחות האימון בהדרגה לשלוש עד חמש פעמים בשבוע. על סמך העדפותיהם האישיות, הם יכלו לבצע הליכה נורדית, פעילות במים, ריצה או אימוני קליסטניקס כחלק מן המרכיב האירובי של המחקר.

קבוצת הטיפול גם השתמשה בתוכנת מחשב כדי להתאמן במטלות קוגניטיביות שונות לשיפור תפקודים ניהוליים (תכנון וארגון), זיכרון ומהירות מחשבה. לאחר שישה שיעורי היכרות בהנחיה של פסיכולוגים, התאמנו חברי הקבוצה בכוחות עצמם פעמיים עד שלוש בשבוע למשך 15-10 דקות בשני פרקי זמן של חצי שנה כל אחד. ההתקדמות שלהם נמדדה בארבעה מפגשים קבוצתיים במהלך המחקר שבהם נדונו נושאים כמו שינויים קוגניטיביים תלויי גיל.

החוקרים בדקו באופן סדיר גם את בריאותם המטבולית והווסקולרית של המשתתפים. הם נפגשו עם אחיות המחקר שש פעמים כדי למדוד משקל, לחץ דם והיקף מותניים וירכיים. רופאים גם עקבו אחר מדדים אלו ואחר תוצאות מעבדה אחרות של המשתתפים חמש פעמים במהלך השנתיים של המחקר, והשתמשו בהם כבסיס לעודד שינויים בהרגלי החיים.

על פי כל מדד אפשרי, FINGER היה התערבות אינטנסיבית לרוב המשתתפים, ושינה באופן קיצוני את אורח חייהם במהלך השנתיים של המחקר. העובדה שרובם עמדו בשגרת הניסוי הייתה בגדר הצלחה לעצמה. רק 12% נשרו, לרוב בשל בעיות בריאותיות. יותר מזה, רק 46 מתוך 631 המשתתפים בקבוצת הטיפול חוו קושי כלשהו בהשלמת המטלות, והסיבה העיקרית הייתה כאבי שרירים עקב הפעילות הגופנית. מכאן הסקנו שאפשר ליישם תכנית מקיפה של שינויים בשגרת החיים בגיל המבוגר. אך השאלה החשובה יותר הייתה אם הושגה המטרה של שימור הקוגניציה.

לאחר שנתיים נצפו בקבוצת הטיפול יתרונות ברורים: סך התפקוד הקוגניטיבי השתפר בממוצע הן בקבוצת הטיפול והן בקבוצת הביקורת, אבל קבוצת הטיפול השתפרה ב-25% יותר מאשר קבוצת הביקורת. ניתוח אחר שבחן את מספר האנשים שהתפקוד הקוגניטיבי שלהם הידרדר במהלך השנתיים, העלה שאף על פי שגם קבוצת הביקורת השתפרה, הסיכון להידרדרות קוגניטיבית היה גבוה יותר ב-30% בקבוצת הביקורת לעומת קבוצת הטיפול. בניסויים אקראיים מבוקרים, שיפור בקבוצות הביקורת מתרחש לעתים קרובות בשל מגוון סיבות. אנשים בדרך כלל מבצעים את אותן מטלות טוב יותר בפעם השנייה. אבל במחקר FINGER לא הייתה קבוצת ביקורת במובן המסורתי. הפגישות הקבועות, שכללו ייעוץ בריאותי וניטור של הלב וכלי הדם, ובהן נכחו המשתתפים בקבוצת הביקורת היו בעצם טיפול בקנה מידה קטן.

רבים ממשתתפי קבוצת הביקורת שאבו השראה מן הפגישות האלה ועשו שינויים כלשהם שעזרו בשיפור התפקוד הקוגניטיבי. אף שידענו שסידור זה עשוי לצמצם את ההבדל בתוצאות בין שתי הקבוצות, הייתה לנו גם מחויבות אֶתית לוודא שהמחקר ייטיב ולו במקצת גם עם קבוצת הביקורת. ועדיין, לאחר ניתוח התוצאות, נותרנו סמוכים ובטוחים שהן העידו על השפעה אמיתית, משום שקבוצת הטיפול השתפרה במידה ניכרת יותר מאשר קבוצת הביקורת.

המשתתפים בקבוצת הטיפול נהנו גם מיתרונות נוספים. הם השתפרו בתחומים קוגניטיביים מסוימים שעוזרים לאנשים בפעילויות היום־יומיות שפעמים רבות מידרדרות בגיל המבוגר. בקבוצת הטיפול נרשמו שיפור של 83% בהשוואה לקבוצת הביקורת בתפקודים ניהוליים, ניקוד טוב יותר ב-150% במהירות העיבוד (הזמן שנדרש כדי לבצע מטלות מנטליות) ועלייה של 40% בביצוע מטלות זיכרון מורכבות (למשל שינון רשימות ארוכות).

ניתוחים מעמיקים יותר של הנתונים שלנו העלו שמשתתפים עם גרסת הגֶן (APOE e4) שמעמידה אותם בסיכון גבוה יותר לחלות באלצהיימר יצאו נשכרים במידה כלשהי מן השינויים האמורים לעומת אנשים ללא גרסה זו של הגן, הוכחה נוספת ליעילות הטיפול. אצל אנשים בקבוצת הטיפול שנשאו את גן הסיכון נמצא קצב נמוך יותר של הזדקנות תאים, כפי שנמדדה בעזרת סמנים ביולוגיים הקרויים טֶלומֶרים, כעין פקקים בקצות הכרומוזומים.

הרחבת הניסוי

יש לנו כעת הוכחות טובות למדי ששילוב של תזונה משופרת, פעילות גופנית, גירויים מנטליים וחברתיים וניטור בעיות לב וכלי דם יכול לשפר קוגניציה אפילו אחרי גיל 60. אך עלינו להמשיך ולעקוב אחר התוצאות המקוריות.

שיפור בתפקוד המנטלי לאחר שנתיים מרמז, אך לא מוכיח, ששינוי של הרגלי תזונה ופעילות גופנית יכול להגן מפני שיטיון. כדי לחקור אם אפשר לעכב את הופעת השיטיון, עלינו להביא בחשבון את התקופה הארוכה נטולת התסמינים שמאפיינת צורות שונות של שיטיון. מחלת אלצהיימר מתפתחת כנראה 15 עד 20 שנה לפני שאפשר לאבחן בעיות קוגניטיביות. ייתכן אפוא שעלינו לעקוב אחר המשתתפים במשך פרק זמן ארוך. כמובן, יהיה צורך גם להחליט מתי סוג כזה של מחקר נהיה יקר מדי ולא מעשי.

שאלה נוספת שנתנו דעתנו עליה היא: האם אפשר לעזור לאנשים שיש להם שינויים מוחיים המופיעים לפני שיש תלונות קוגניטיביות ממשיות ולנטרל את השינויים הפיזיולוגיים? האם שינויי פעילות מן הסוג שיישמנו במחקר FINGER יעכבו את הופעת הבעיות הקוגניטיביות? דחיית הופעת התסמינים בשנתיים עד חמש שנים תתורגם לשיפור משמעותי בבריאות הציבור. פירושה של דחייה כזאת היא שאנשים רבים כנראה לא יאובחנו עם שיטיון משום שהם ימותו קודם לכן מסיבות אחרות.

כדי לחקור חלק משאלות אלו, אנחנו מרחיבים את מחקר FINGER לשבע שנים נוספות. לשלב זה, אנחנו מתכננים להשתמש בסריקות מוח כדי לקבוע אם הרגלים טובים עשויים לנטרל פגיעה בחיבורים בין תאי עצב ולעצור את הניוון באזורי מוח מסוימים, שניהם מאפייני מפתח של אלצהיימר. בדיקות דם יכולות להעיד אם פעילויות שנראות כמשפרות קוגניציה מפחיתות דלקת, עקה תאית ומחסור בחלבונים שעוזרים לשמור על בריאות המוח, כולם סימנים של פתולוגיה המופיעים לעתים קרובות בנתיחות לאחר המוות של חולי אלצהיימר.

אנחנו גם עובדים עם כמה קבוצות מחקר כדי לשתף ממצאים ממחקרים דומים שנערכו במדינות אחרות. ההשוואות יכולות לעזור לקבוע אם אפשר להכליל את התגליות שלנו על אוכלוסיות שונות, ושילוב התוצאות יכול גם להגדיל את המשמעות הסטטיסטית של המחקר ולאפשר ניתוח מפורט יותר של הטיפולים השונים. נוכל, למשל, להשוות את רמות הפעילות הגופנית בין קבוצות הטיפול במחקרים השונים כדי לזהות את הרמות המיטביות לשמירה על בריאות המוח.

מה שלמדנו מ-FINGER יכול לשמש גם כמודל למחקרים דומים המנסים לחלץ מידע ממחקרים אפידמיולוגיים כדי לזהות גורמי סיכון שאפשר אחר כך לבחון אותם בניסוי אקראי מבוקר. אנחנו משתפים פעולה כעת בשני פרויקטים כאלה: מחקר של האיחוד האירופי להזדקנות בריאה בעזרת ייעוץ מקוון באינטרנט ומחקר על אסטרטגיות רב־ממדיות לקידום מוח בריא בזִקנה.

לא יהיה צורך לחכות עשור נוסף כדי שאנשי רפואה יתחילו לתת המלצות למטופליהם. כבר עכשיו FINGER סיפק די הוכחות כדי להתחיל להמליץ למטופלים לבצע את השינויים הבריאותיים שחקרנו. אם ה-NIH יחליטו לקיים כנס נוסף, הם עשויים להגיע למסקנה אופטימית יותר מזו שהתקבלה לפני שבע שנים, שכן אז לא יכלו להמליץ על צעדי מנע כלשהם.

הסוכנות גם עשויה להשתכנע מדיווחים עדכניים המעידים על ירידה בשכיחות האלצהיימר בארה”ב, וירידה בכל סוגי השיטיון הן בארה”ב והן בחלק ממדינות אירופה. ירידה זו עשויה לנבוע משינויים התנהגותיים שאנשים מיישמים בכוחות עצמם לאחר ששמעו על מחקרים מדעיים שהראו ששינויים כאלה יכולים לשפר את בריאות המוח.

אל מול הכישלונות הרבים של טיפולים תרופתיים, מניעה עשויה להיות הדרך הטובה ביותר להתגבר על מגפת השיטיון, כפי שהיא עזרה להתגבר על מחלות כרוניות רבות אחרות. הלקח ממחקר FINGER הוא שלעולם לא מוקדם מדי לנקוט אמצעים כנגד אלצהיימר, ולמרבה המזל אולי גם לעולם לא מאוחר מדי: שינויים בהרגלי החיים עוזרים כנראה גם אחרי שהחלה ההידרדרות הקוגניטיבית.