במקום לחתוך את ה־DNA ולשנות את הרצף הגנטי, חברות ביוטכנולוגיה מנסות להוסיף או להסיר סימנים כימיים המפעילים ומכבים גנים. ניסויים ראשונים בניוון שרירים ובדלקת כבד נגיפית מציגים אותות מוקדמים, אך שאלות הבטיחות והיעילות ארוכת הטווח עדיין פתוחות
במקום לחתוך את ה־DNA ולשנות את הרצף הגנטי, חברות ביוטכנולוגיה מנסות להוסיף או להסיר סימנים כימיים המפעילים ומכבים גנים. ניסויים ראשונים בניוון שרירים ובדלקת כבד נגיפית מציגים אותות מוקדמים, אך שאלות הבטיחות והיעילות ארוכת הטווח עדיין פתוחות
טכנולוגיית CRISPR התפרסמה בזכות יכולתה לחתוך DNA בנקודה מוגדרת ולשנות את הקוד הגנטי. כעת מתפתח כיוון חדש: שימוש במערכת הניווט של CRISPR כדי לשנות את פעילותם של גנים, בלי לשנות את רצף ה־DNA עצמו.
הגישה מכונה עריכת אפיגנום. היא מבוססת על שינוי הסימנים הכימיים והמבנים המולקולריים שקובעים אילו גנים יהיו פעילים, באיזו עוצמה ובאילו תאים.
כמה חברות ביוטכנולוגיה כבר החלו לבחון טיפולים מסוג זה בבני אדם. המטרות הראשונות כוללות מחלת שרירים תורשתית ודלקת כבד נגיפית כרונית. תוכניות אחרות, ובהן טיפול אפשרי בכולסטרול גבוה, נמצאות עדיין בשלבים טרום־קליניים.
מהו האפיגנום?
כמעט כל תאי הגוף מכילים אותו רצף DNA. עם זאת, תא שריר, תא כבד ותא עצב מפעילים קבוצות שונות של גנים.
אחד המנגנונים שמאפשרים את ההבדלים הוא האפיגנום: שכבה של סימנים כימיים המצטרפים ל־DNA ולחלבונים שסביבם הוא ארוז. סימנים אלה אינם משנים את האותיות הגנטיות, אך הם יכולים להגביר או להפחית את פעילותו של גן.
דוגמה מרכזית היא מתילציה של DNA. בתהליך זה מוצמדות קבוצות מתיל לאזורים מסוימים בגנום. במקרים רבים המתילציה מסייעת להשתיק גנים ולמנוע את קריאתם.
בניגוד למוטציה גנטית, סימן אפיגנטי יכול להשתנות לאורך החיים. הוא עשוי גם להישמר זמן רב ולעבור לתאים חדשים כאשר התא מתחלק.
מערכת ניווט ללא מספריים
במערכת CRISPR הקלאסית, מולקולת RNA מנחה את החלבון Cas9 אל אתר מסוים בגנום. Cas9 חותך את שני גדילי ה־DNA, ומנגנוני התיקון של התא יוצרים את השינוי המבוקש.
בעריכת אפיגנום משתמשים לעיתים קרובות בגרסה מנוטרלת של חלבון CRISPR. החלבון עדיין מסוגל למצוא את הכתובת הגנטית, אך אינו חותך את ה־DNA.
אל החלבון מחברים אנזים שיכול להוסיף מתילציה, להסיר סימן קיים או לשנות את אריזת הכרומטין. כך אפשר לנסות להשתיק גן מזיק או להפעיל גן שפעילותו חסרה.
חברות מסוימות משתמשות בחלבוני קישור אחרים במקום CRISPR. העיקרון דומה: מערכת אחת מאתרת את הכתובת בגנום, ומערכת שנייה משנה את הסביבה האפיגנטית שלה.
ניסיון להשתיק גן רעיל במחלת שרירים
אחת התוכניות המתקדמות בתחום היא EPI-321 של חברת Epicrispr. הטיפול מיועד לחולי ניוון שרירים מסוג FSHD – מחלה תורשתית הגורמת לחולשה ולאובדן הדרגתי של שרירי הפנים, הכתפיים, הזרועות ואזורים נוספים.
אצל אנשים בריאים הגן DUX4 מושתק ברוב תאי הגוף. אצל חולי FSHD משתבש מנגנון ההשתקה, והגן מופעל בתאי השריר. החלבון שנוצר פוגע בתאים ותורם להתנוונות השריר.
EPI-321 נועד להחזיר סימני מתילציה לאזור הבקרה הסמוך ל־DUX4 וכך להשתיק אותו. מערכת העריכה נארזת בנגיף מהונדס מסוג AAV ומוזרקת בעירוי חד־פעמי.
הניסוי נמצא בשלב 1/2 פתוח, שמטרתו העיקרית לבדוק בטיחות, סבילות ואותות ראשונים של פעילות ביולוגית ויעילות.
ביוני 2026 דיווחה החברה כי תשעה מטופלים קיבלו את הטיפול. בשלושת המטופלים הראשונים שאפשר היה להעריך לאחר שישה חודשים נמדדה עלייה ממוצעת של כ־370 מיליליטר בנפח השריר הרזה.
החברה גם מסרה כי עד מועד חיתוך הנתונים לא נרשמו אירועים חמורים שיוחסו לטיפול. ואולם מדובר בשלושה מטופלים שנבדקו בניסוי ללא קבוצת ביקורת. לכן אי אפשר עדיין לקבוע שהטיפול יעיל או שהשינוי יישמר לאורך זמן.
ניסיון להשתיק מאגר של נגיף הפטיטיס B
חברה נוספת, Tune Therapeutics, בוחנת את TUNE-401 בחולים עם דלקת כבד נגיפית כרונית מסוג B.
אחד המכשולים המרכזיים בטיפול בנגיף הוא מולקולת DNA מעגלית המכונה cccDNA. היא נשארת בתוך גרעיני תאי הכבד ומשמשת מאגר שממנו הנגיף יכול לשוב ולהתרבות גם לאחר טיפול ממושך.
TUNE-401 נועד להגיע לתאי הכבד ולהוסיף סימני מתילציה ל־cccDNA ולחלקים של DNA נגיפי שהשתלבו בגנום האנושי. המטרה היא להשתיק את החומר הגנטי של הנגיף, בלי לחתוך אותו.
הטיפול מועבר באמצעות חלקיקי שומן המכילים RNA. לאחר כניסת ה־RNA לתאי הכבד נוצרת לזמן מוגבל מערכת העריכה האפיגנטית.
החברה דיווחה במאי 2026 על תוצאות ראשונות מניסוי שלב 1b/2a. לדבריה, נצפתה ירידה תלוית מינון בכמה סמנים של פעילות הנגיף. בכמה מן המטופלים נעלמו סמנים הקשורים לפעילות ה־cccDNA.
גם כאן מדובר בנתונים ראשוניים שהוצגו בכנס ופורסמו בידי החברה. עדיין לא ברור אם השינוי יוביל לריפוי תפקודי ממושך, ואם הנגיף יישאר מדוכא לאחר הפסקת טיפולים אחרים.
שתי חברות מכוונות לאותו נגיף
גם חברת nChroma החלה ניסוי שלב 1/2 בטיפול אפיגנטי נגד הפטיטיס B. התרופה הניסיונית שלה, CRMA-1001, מיועדת להשתיק הן את ה־cccDNA והן DNA נגיפי שהשתלב בכרומוזומים של תאי הכבד.
המטופל הראשון קיבל את התרופה בינואר 2026. בשלב זה מטרת הניסוי היא בעיקר לבדוק בטיחות, סבילות, מינון ופעילות ביולוגית מוקדמת.
העובדה ששתי חברות מפתחות במקביל מערכות להשתקת הפטיטיס B ממחישה את העניין המסחרי והמדעי בתחום. היא גם תאפשר בעתיד להשוות בין מערכות עריכה, דרכי הובלה ורמת הדיוק שלהן.
האפשרות להפחית כולסטרול בלי לשנות DNA
אחת מהדוגמאות המוקדמות שהמחישו את הפוטנציאל של עריכת האפיגנום הייתה השתקת PCSK9. זהו גן המעורב בוויסות כמות קולטני ה־LDL בכבד.
כאשר פעילות PCSK9 יורדת, הכבד מסוגל להסיר יותר כולסטרול LDL מן הדם. כיום קיימות תרופות החוסמות את החלבון, וכן מערכות עריכה גנטית שנועדו להשבית לצמיתות את הגן.
בניסויים בבעלי חיים הצליחו מערכות אפיגנטיות להפחית את פעילות PCSK9 ואת רמות הכולסטרול בלי לחתוך את ה־DNA. חברות ובהן Tune ו־Chroma הציגו תוצאות בקופים, אך הטיפול האפיגנטי בכולסטרול עדיין לא הגיע לניסוי קליני בבני אדם.
היתרון האפשרי הוא יצירת השפעה ממושכת בלי לייצר מוטציה קבועה. עם זאת, עדיין לא ידוע עד כמה ההשתקה תהיה יציבה לאורך עשרות שנים, ואם יהיה אפשר להפוך אותה במקרה של תופעת לוואי.
למה לא פשוט לערוך את הגן?
חיתוך DNA עלול ליצור שינויים לא רצויים באתר המטרה או במקומות אחרים בגנום. לעיתים התיקון שמבצע התא אינו צפוי לחלוטין.
מערכת שאינה חותכת DNA עשויה להפחית חלק מהסיכונים האלה. היא גם מאפשרת לשלוט בעוצמת פעילותו של גן במקום להשבית אותו לחלוטין.
עריכה אפיגנטית עשויה להתאים גם למחלות שבהן אין מוטציה יחידה שאפשר לתקן. במקרים מסוימים הבעיה היא הפעלה מוגזמת או השתקה לא תקינה של גן שלם.
אולם היעדר חיתוך אינו הופך את הטיפול לחסר סיכון. שינוי אפיגנטי במקום הלא נכון עלול להפעיל גנים מזיקים או להשתיק גנים חיוניים. גם מערכות ההובלה, ובהן נגיפי AAV וחלקיקי שומן, עלולות לגרום לתגובות חיסוניות או להגיע לרקמות לא רצויות.
השאלה הגדולה: לכמה זמן יישמר השינוי?
טיפול מוצלח צריך להשפיע זמן רב, אך לא להמשיך לפעול ללא שליטה. זהו אתגר מרכזי בעריכת האפיגנום.
בחלק מן המערכות העורך עצמו נמצא בתא לזמן קצר בלבד. התקווה היא שהסימן שהשאיר יישמר באמצעות מנגנוני הזיכרון האפיגנטיים של התא.
מידת העמידות עשויה להשתנות בין תאים מתחלקים לתאים שאינם מתחלקים, ובין הכבד, השריר ורקמות אחרות. ייתכן גם שמחלות או תהליכי הזדקנות ישנו בהמשך את הסימנים מחדש.
לכן יידרש מעקב של שנים אחר משתתפי הניסויים. החוקרים יצטרכו לבדוק לא רק אם הטיפול פועל, אלא גם אם ההשפעה נשארת ממוקדת ואינה משתנה עם הזמן.
עריכת האפיגנום אינה מחליפה עדיין את עריכת הגנים. היא מוסיפה כלי חדש לארגז הכלים של הרפואה הגנטית: במקום לשכתב את הקוד, היא מנסה לשנות את הדרך שבה התא קורא אותו.
שאלות ותשובות
מה ההבדל בין עריכת גנים לעריכת אפיגנום?
עריכת גנים משנה את רצף אותיות ה־DNA. עריכת אפיגנום משנה סימנים כימיים ומבנים הקובעים את פעילות הגן, בלי לשנות את הרצף עצמו.
האם קיימת כבר תרופה מאושרת המבוססת על עריכת אפיגנום?
לא. נכון ליוני 2026, הטיפולים המתקדמים נמצאים בניסויים קליניים מוקדמים.
האם השינוי האפיגנטי הפיך?
באופן עקרוני אפשר להוסיף או להסיר סימנים אפיגנטיים. בפועל, טיפול שמייצר שינוי ממושך לא בהכרח יהיה קל להפיכה בגוף.
באילו מחלות נערכים כיום ניסויים?
ניסויים מוקדמים מתנהלים ב־FSHD ובדלקת כבד נגיפית כרונית מסוג B. תוכניות נוספות נמצאות בפיתוח טרום־קליני.
האם הטכנולוגיה בטוחה יותר מ־CRISPR רגיל?
היא נמנעת מחיתוך מכוון של שני גדילי ה־DNA, ולכן עשויה לצמצם סיכונים מסוימים. עם זאת, היא עלולה ליצור שינויים אפיגנטיים לא רצויים ולהיות כרוכה בסיכוני הובלה ותגובה חיסונית.
למאמר המדעי: פתיחת המאמר המדעי
