חוקרים ישראלים גילו מנגנון בלתי צפוי המונע את דחיית העובר על ידי מערכת החיסון של האם ר
מרית סלוין
תאי עובר. הנקודות הכהות ליד “אצבעות כף הרגל” הן החלבונים המושכים את תאי ההרג. תצלום: האוניברסיטה העברית
קישור ישיר לדף זה: https://www.hayadan.org.il/nkcells.html
מערכת החיסון של היונקים מכוונת לחסל כל פולש זר שחודר לגוף, ובכלל זה איברים ורקמות זרים וגידולים סרטניים. אחת מזרועות ההרג של מערכת החיסון היא תאים הקרויים “תאי הרג טבעיים” – תאים המסוגלים לחסל כל תא שבא עמם במגע. הם מהווים 10%-5% מתאי מערכת החיסון, נמצאים בעיקר בדם ותוקפים לרוב תאים המודבקים בנגיפים ותאי סרטן. תאי ההרג הטבעיים מופיעים בשלבים הראשונים של התגובה החיסונית, והם מהראשונים שבאים במגע עם הפולשים.
מכיוון שפוטנציאל ההרג של תאים אלה הוא כה גדול, התפתחה בגוף מערכת בקרה קפדנית המפקחת על פעילותם ומונעת מהם לחסל תאים נורמליים. מצד אחד, תאי ההרג מצוידים בחלבונים המתקשרים לקולטנים ייחודיים הממוקמים על גבי תאים המודבקים בנגיפים ועל גבי תאים סרטניים; התקשרות זו מפעילה את תא ההרג שמתחיל במלאכת הקטל. מצד אחר, על תאי ההרג ישנם חלבונים אחרים המכירים קולטנים ייחודיים של תאי הגוף ומונעים מהם לחסל תאים נורמליים.
הקולטנים המאותתים לתאי ההרג להתביית על התאים המודבקים בנגיפים ועל התאים הסרטניים הם חלבונים הממוקמים על דופן התאים המיועדים לתקיפה. זיהוים של חלבונים אלה עשוי להביא לשיפור יכולתם של תאי ההרג לחסל את התאים המזיקים.
הראשונים שגילו חלבון כזה, לפני כשלוש שנים, היו חברי צוות מבית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית בראשותו של ד”ר עופר מנדלבוים, בשיתוף עם קבוצתו של ד”ר אנגל פורגדור מאוניברסיטת בן-גוריון.
“כשתא מודבק בנגיף הוא קורא לעזרה. מטרתו היא לסמן לתאי מערכת החיסון את מקומו על מנת שיוכלו להתביית עליו בזמן הקצר ביותר”, מסביר מנדלבוים. “לשם כך, מיד לאחר ההדבקה בנגיף, התא שולף החוצה אל שטח הפנים שלו חלבון מיוחד המזעיק את תאי ההרג. אנחנו מצאנו לראשונה חלבון כזה, המשותף לשבע משפחות שונות של נגיפים”.
בתא הסרטני המצב פחות ברור. היום ידועים כמה חלבונים הנמצאים על גבי תאי ההרג המעורבים בזיהוי תאי הסרטן, אבל זהותן של תוויות הזיהוי על גבי התא הסרטני טרם התבררה. “מאבק מתמיד מתחולל בין מערכת החיסון ובין התא הסרטני”, אומר מנדלבוים. “מערכת החיסון פיתחה כלים להכרת התא הסרטני, ומנגד התא הסרטני מפתח כלים כדי לחמוק ממערכת החיסון. אנחנו מנסים לעמוד על טיבם של המנגנונים האלה”.
אחד המנגנונים האלה התגלה באחרונה על ידי הדוקטורנט גל מרקל בהנחייתו של מנדלבוים. מרקל גילה חלבון בשם CEACAM1, שמופיע על גבי התא הסרטני המאותת לתאי ההרג להתביית עליו. אלא שהחוקרים גילו להפתעתם שהחלבון הזה מופיע גם על גבי תאי ההרג, “וכשתא ההרג מתביית על התא הסרטני נוצרת התקשרות בין שני החלבונים האלה, שמשתקת את תאי ההרג ומונעת מהם לתקוף את תאי הסרטן”, אומר מנדלבוים. “זאת חידה גדולה – מה גורם לתאי ההרג לפתח חלבון שבסופו של דבר מוביל לחיסולם?”
התופעה הזאת, כך התברר לצוות, לא מתרחשת רק בעימות בין תאי ההרג לתאי הסרטן. החוקרים מצאו שפעילות תאי ההרג משותקת על ידי אותו מנגנון גם בזמן הריון. במהלך ההריון מצטברים תאי הרג בכמויות עצומות באזור המגע בין האם לעובר, שם נמצאת רקמה אמהית שמתחילה להתפתח באזור ההשרשה של הביצית המופרית. “העובר הוא למעשה שתל זר בגוף האם משום שהוא מכיל אלמנטים מהאב שאינם מוכרים לתאי האם. לכן תאי האם אמורים להתייחס אליו כגוף זר ולחסלו”, אומר מנדלבוים. “ההצטברות הזאת של תאי הרג באזור ההשרשה מזכירה הצטברות של תאי הרג באיברים מושתלים, שמסתיימת בחיסול האיבר הזר”.
אלא שבהריון אין דחייה של העובר ה”זר”. “למעשה, קורה בדיוק ההיפך”, אומר מנדלבוים. “תאי ההרג שמגיעים לעובר במהלך ההריון הם תאים מיוחדים במינם. הם אינם מיועדים להרוג, אלא להיפך – לסייע לעובר להשתרש ברחם באמצעות חומרים מיוחדים שהם מפרישים לצורך זה. תאי ההרג האלה נמצאים בדם בכמויות זעירות, אבל במהלך ההריון רובם ככולם מגויסים לשמור על העובר המתפתח”.
כיצד “יודעים” תאי הרג אלה, שנמצאים בכמויות כה זעירות בדם, שבהריון עליהם לשנות כיוון ולהתרכז בסביבת העובר המתפתח? ומה מושך אותם לאזור הזה? התשובה על כך ניתנה על ידי הדוקטורנט יעקב חנא מהמעבדה של מנדלבוים, בשיתוף פעולה עם פרופ' שמחה יגל וד”ר דבורה גולדמן ווהל מהמחלקה לגינקולוגיה בהדסה הר הצופים וד”ר אמנון פלד מהמכון לתרפיה גנטית. במחקר שהתפרסם לפני כשלושה חודשים בכתב העת “Blood” וזכה לכתבת שער ולמאמר מערכת, מצא חנא שתאי העובר מזעיקים את תאי ההרג באמצעות חלבון מיוחד המושך אליהם את תאי ההרג.
מי שמונע מתאי ההרג של האם לחסל את העובר הוא החלבון CEACAM1, שנמצא בתאי ההרג. הדוקטורנט מרקל גילה שכאשר תאי הרג באים במגע עם העובר, החלבון הזה מופיע גם על גבי תאי העובר. “המפגש בין שני החלבונים משתק את תאי ההרג, בדיוק כפי שקורה בתאי הסרטן”, אומר מנדלבוים. “זהו כנראה אחד המנגנונים המרכזיים המונעים את דחיית העובר על ידי תאי מערכת החיסון של האם”. מנדלבוים סבור שבמקור החלבון הזה נוצר כדי למנוע את דחיית תאי העובר באם, ומאוחר יותר תאי הסרטן אימצו את המנגנון הזה כדי להתחמק מתאי ההרג.
“תאי ההרג מעורבים בתהליכי חיים ומוות”, אומר מנדלבוים. “החלבון שגילינו הוא ככל הנראה שחקן מפתח בתהליכים האלה, וסביר להניח שהוא ממלא תפקיד מרכזי גם במערכות אחרות. כבר היום מצטברים נתונים המצביעים על התאמה מובהקת בין הימצאותו על גבי תאים סרטניים ובין הסיכוי של החולה למות. ברגע שנצליח להבין מהם הגורמים שמביאים לביטוי של החלבון הזה בתאים סרטניים, יהיה בידינו אמצעי לפיתוח תרופות”.
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~734076144~~~82&SiteName=hayadan
