מדעני מכון ויצמן למדע, בשיתוף חוקרי המכון הלאומי לסרטן ואוניברסיטת בן-גוריון בנגב, מצאו באחרונה חותם גנטי המבדיל בין גידולים שעשויים להגיב לאימונותרפיה לבין גידולים שעמידים לשיטת טיפול זו. מלבד כלי אבחון טובים יותר לחיזוי התגובה של חולים לאימונותרפיה
אימונותרפיה סומנה כהבטחה גדולה לטיפול בסרטן באמצעות גיוס המערכת החיסונית לחיסול הגידולים הממאירים. בפועל, טיפולים חדשניים אלה ניתנים כיום למספר מצומצם של חולים שנמצאו מתאימים לכך – וגם בקרבם שיעור ההצלחה נמוך מ-50%. מדעני מכון ויצמן למדע, בשיתוף חוקרי המכון הלאומי לסרטן ואוניברסיטת בן-גוריון בנגב, מצאו באחרונה חותם גנטי המבדיל בין גידולים שעשויים להגיב לאימונותרפיה לבין גידולים שעמידים לשיטת טיפול זו. מלבד כלי אבחון טובים יותר לחיזוי התגובה של חולים לאימונותרפיה, הממצאים עשויים לאפשר להפוך סוגי סרטן עמידים לרגישים יותר לאימונותרפיה.
ד”ר איילת ארז מהמחלקה לבקרה ביולוגיות במכון, יחד עם פרופ’ איתן רופין מהמכון הלאומי לסרטן בארצות-הברית, הראו בעבר כי בגידולים סרטניים רבים קיימים שינויים במסלול מטבולי בסיסי בגוף המכונה מעגל השתנן. הם עושים זאת באמצעות השתקת הגן ASS1, האחראי בכבד על פינוי עודפי חנקן בדם באמצעות השתן. השתקת הגן בסרטן מאפשרת לגידולים לנצל את עודפי החנקן לייצור החומצה הגרעינית פירימידין, המשמשת ליצירת די-אן-אי ואר-אן-אי, וכך יכולים תאי הסרטן להתרבות. עם זאת, לסוגי סרטן אלה יש תכונה גנטית שאפשר להפנות כנגדם: בשל תכולת הפירימידין הגבוהה, מתרחשות בתאי הגידול מוטציות שבמסגרתן מוחלפת חומצת הגרעין פורין בפירימידין; החלפה זו הופכת את הגידול ל”פגיע” יותר בפני השפעתה של המערכת החיסונית, ולפיכך לרגיש יותר לאימונותרפיה.
במחקר הנוכחי, בדקו ד”ר ארז, פרופ’ רופין וקבוצות המחקר שלהם, גידולים סרטניים שכיחים בריאה, בשד ובמעי הגס שלהם מאפיין גנטי הפוך: הגן ASS1 מתבטא בהם באופן מוגבר. תחילה פנו החוקרים למאגרי מידע גנומיים רחבי היקף ומיפו את המסלולים המטבוליים של הגן ASS1 בסרטן. הם גילו כי הגן ממלא תפקיד בגלוקונאוגנזה – ייצור סוכר – וכי למעשה התאים שבהם יש ביטוי יתר של הגן, פיתחו דרך להתרבות בתנאים של מחסור בסוכר. הם ראו גם כי הפעלת מסלול הגלוקונאוגנזה גורמת להגברת מסלול מטבולי המסתעף ממנו ומוביל בהמשך הדרך לייצור מוגבר של פורין על חשבון פירימידין. מכיוון שפירימידין הופך את הגידול לרגיש יותר לאימונותרפיה, החוקרים שיערו כי חוסר איזון בכיוון השני עשוי לתרום באופן משמעותי לעמידות לסוג זה של טיפול. ניסויים נוספים בגידולים מעכברים ומבני-אדם איששו השערה זו.
“אפשר לגלות אם בגידול סרטני יש יותר מוטציות הקשורות לפורין או לחילופין לפירימידין באמצעות ביופסיה פשוטה”, אומרת ד”ר ארז. “זה עשוי להוות כלי מדויק ופשוט יותר לחיזוי הצלחת טיפול אימונותרפי מהכלים שיש ברשותנו כיום, אשר נוטים להסתמך על מספר המוטציות ברצף הגנטי”.
השאלה הבאה שעמדה בפני ד”ר ארז ועמיתיה הייתה: האם אפשר להשפיע על מאזן הפורין-פירימידין בגידולים, ובכך לשפר את התגובה לאימונותרפיה? כדי לבדוק זאת עיכבו החוקרים את ייצור הפורין ברקמות סרטניות שנלקחו מחולים במרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, וראו כי הרקמות נהפכו לרגישות בהרבה לטיפול אימונותרפי.
במטרה לתרגם את הממצאים ליישום קליני פועלות כעת קבוצות המחקר בכמה כיוונים. בין היתר בודקים החוקרים אם אפשר להפר את האיזון המטבולי בין פורין לפירימידין באמצעות מולקולות קטנות שכבר אושרו לשימוש בבני-אדם, ובכך לשנות את התנהגותם של גידולים שאינם מגיבים לאימונותרפיה.
במחקר השתתפו ד”ר רום קשת וד”ר ליטל אדלר מהמעבדה של ארז; ד”ר ג’ו סאנג לי מהמכון הלאומי לסרטן; ומוחמד עירקי במעבדתו של פרופ’ אנג’ל פרוגדור מאוניברסיטת בן-גוריון בנגב.
