חוקרים ישראלים גילו כיצד מצליחים גידולים סרטניים לשלוח גרורות ולפתח כלי דם סביבם. הם הצליחו גם למנוע את התהליך, בינתיים במעבדה
מרית סלוין
גידולים סרטניים הם צרה. גידולים סרטניים שפיתחו סביבם
כלי דם או גרורות הם צרה צרורה. הניסיונות למצוא דרכים
למנוע מהגידולים לעשות זאת מפרנסים כבר שנים רבות חוקרים
ומעבדות ברחבי העולם. בסוף השבוע שעבר נרשמה התקדמות
משמעותית בתחום, כאשר התפרסמה עבודתה של קבוצת מחקר
ישראלית. החוקרים, מהמרכז הרפואי הדסה עין כרם ומחברת
“אינסייט” שברחובות גילו אנזים שלו תפקיד מרכזי בתהליך
יצירת הגרורות וכלי דם סביב הגידולים. הם גם בודדו את הגן
שאחראי ליצירת האנזים והצליחו לייצר נוגדנים המזהים אותו.
הגילויים פותחים פתח לגישות אבחון וריפוי חדשות לסרטן
ולעוד מחלות שבהן האנזים מעורב.
הגידולים הסרטניים פיתחו טקטיקות מתוחכמות המאפשרות להם
להתרבות ולהתפשט אל איברי הגוף. כך למשל, במטרה ליצור
גרורות חודרים תאי הסרטן לתוך כלי הדם ונודדים דרכם אל
איברי היעד; בהגיעם, עליהם לצאת מתוך כלי הדם, לחדור לתוך
האיבר וליצור גרורות. אין זו משימה פשוטה: בתוך כלי הדם
מצפה לתאי הסרטן התקפת מנע של תאי מערכת החיסון. גם זרם
הדם אינו מיטיב עמם, שכן בתוך הגידול הם נתמכים ונאחזים
בתאים שכנים. כדי לשרוד ולהצליח להגיע ליעדם על התאים
להישאר בתוך כלי הדם רק זמן קצר, פחות משלוש שעות. וגם
כך, רק אחד מכל כאלף תאים סרטניים מצליח לעבור את המסע.
אבל די בתא יחיד כדי ליצור גידול סרטני.
אחד המנגנונים המתוחכמים הוא זה שבאמצעותו מצליחים תאי
הסרטן לחדור דרך דופן כלי הדם, פעם בכניסה ופעם ביציאה.
תנועת התאים מתחילה בנימי הדם הקטנים. דופן הנימים מחופה
בצדה הפנימי בשכבת תאים המכונים תאי אנדותל. תאים אלה
מייצרים כלפי חוץ שכבה נוספת בדופן הנימים, “ממברנה
בזלית” שמה. ממברנה זו היא המחסום העיקרי שניצב בפני
התאים הסרטניים כשהם ניתקים מהגידול המקורי וכשהם יוצאים
מחוץ לזרם הדם. חוקרים ידעו כי באופן כלשהו מצליחים התאים
הסרטניים להכניע את אחד ממרכיבי הממברנה – שרשרות סוכר
ארוכות, הקרויות “הפראן-סולפט” – ולחדור אל זרם הדם.
ב-1983 החליט פרופ' ישראל ולודבסקי, מהיחידה לחקר
הביולוגיה של הסרטן במרכז הרפואי הדסה עין כרם, לחפש את
החומר המסייע לתאי הסרטן לחדור ולצאת מכלי הדם. “הנחתי
שחייב להימצא אנזים כלשהו שחותך או ממיס את השרשרות
הסוכריות, ומקנה לתאים הסרטניים את הפולשנות התוקפנית
שמאפיינת אותם”, הוא אומר. הוא וצוותו גידלו בתרבית תאי
אנדותל. לאחר שתאי האנדותל ייצרו ממברנה בזלית, הם בדקו
את תהליך החדירה של תאים ממאירים דרך הממברנה. במחקר
התגלה האנזים שמאפשר לתאים הסרטניים לפרק את
ההפראן-סולפט. נמצא גם שהאנזים, הפראנז שמו, מיוצר ומופרש
בכמות גדולה דווקא על ידי תאי סרטן בעלי פוטנציאל גרורתי
גבוה.
ולודבסקי פנה איפוא לבדוק את האנזים אצל בני אדם. הוא מצא
את האנזים הפראנז בשתן של חולים במחלות גרורתיות, אך לא
אצל אנשים בריאים. צוות המחקר החל לנסות לפתח מעכבים
לאנזים במטרה לעכב באמצעותם התפשטות של גידולים ממאירים
בחיות מעבדה. התוצאות היו מפתיעות: המעכבים הצליחו להוריד
את מספר הגרורות ב-%.90 אבל בכך לא היה די. אצל העכברים
שטופלו במעכבים נמצאו תופעות לוואי רבות.
הדרך היחידה להמשיך היתה לנסות לבודד את האנזים הפרנאז,
למצוא את רצף החומצות אמינו שמרכיבות אותו ומכאן לבודד את
הגן שאחראי ליצירת האנזים. נתונים אלה היו עשויים לסייע
להם להבין כיצד מווסתת פעילות הגן, ליצור את האנזים
בכמויות גדולות ולפתח נגדו מעכבים יעילים. “בנקודה זו
נתקענו לפחות חמש שנים”, משחזר ולודבסקי. “הצלחנו אמנם
לבודד את האנזים, אך לא הגענו לפיענוח הרצף המולקולרי
שלו”.
לפני כשנה וחצי נפגש ולודבסקי עם ד”ר דרור מלמד וד”ר
איריס פקר מחברת “אינסייט”, שבפארק המדע על שם רבין
ברחובות, המתמחה בפיתוח שיטות מולקולריות לביטוי והפעלת
גנים. באמצעות סריקה של ספריות גנים וטכניקות מתוחכמות
לניקוי וביטוי חלבונים, הצליחו החוקרים לאפיין את הגן
שאחראי ליצירת האנזים הפראנז. התברר שמדובר בגן ייחודי
שלא היה מוכר עד אז, והוא הגן הראשון שידוע שהוא מייצר
אנזים המפרק רב-סוכרים ממשפחת ההפראן-סולפט. חברת
“אינסייט” והדסה רשמו פטנט על הגן, על מבנהו, על האנזים
שהוא מקודד ועל השימושים הקליניים שלו. הפטנט אושר
בארה”ב.
עוד נמצא שהאנזים מיוצר תחילה בצורה רדומה, ורק אחר כך
מופיע עוד אנזים, לא מוכר, שמפעיל אותו. ולודבסקי: “כעת
מנסים לאפיין את האנזים שהופך את הפראנז מצורתו הרדומה
לצורתו הפעילה. כך נוכל לשלוט על רמת הביטוי של האנזים
ולפתח נגדו מעכבים יעילים”.
לאחר שבודד הגן המקודד לאנזים הפראנז, הצליח ד”ר טוביה
פרץ מחברת אינסייט לייצר לו נוגדנים. הנוגדנים יכולים לא
רק לעכב את האנזים ולשמש כתרופה, אלא גם לשמש כאמצעי
לאבחון גידולים בעלי פוטנציאל גרורתי גבוה. ואכן, באמצעות
הנוגדנים נמצא כי בגידולים אנושיים שמועדים לפתח גרורות,
האנזים מצוי בכמויות גדולות יחסית. ולודבסקי: “הנחת היסוד
שלנו היתה נכונה. מצאנו הפראנז בסרטן שד חודרני ולא ברקמת
שד נורמלית. כך גם בסרטן כבד, בסרטן המעי הגס ועוד”. עתה
מפתחים החוקרים שיטה שתאפשר לזהות, באמצעות הנוגדנים,
מחלות גרורתיות בשלביה המוקדמים על ידי זיהוי כמויות
זעירות של האנזים בשתן ובפלסמה.
במאמר שפורסם ביום חמישי שעבר בכתבת שער של הירחון המדעי
“”Nature Medicine מדווחים החוקרים גם על ניסויים שעשו
בעכברים, שבהם הם החדירו את הגן לתאים סרטניים שלא שולחים
גרורות. לאחר החדרת הגן נהפכו התאים לגרורתיים והעכברים
מתו בתוך זמן קצר. “כנראה שמדובר באנזים מפתח בתהליך
יצירת הגרורות”, אומר ולודבסקי.
מחקר מעבדה המתבצע כעת מלמד שהאנזים ממלא תפקיד חשוב
בתחום בסיסי נוסף בביולוגיה של הגידולים הסרטניים. ידוע
זה כבר כי הגידול הסרטני משחרר חומרים המזרזים צמיחת כלי
דם סביבו. ריבוי כלי הדם באזור הגידול מאפשר אספקת חומרי
מזון וחמצן לתאים הסרטניים. בלעדיהם, הגידול אינו מתפתח.
לפני כמה שנים מצאו ולודבסקי וצוותו כי החומרים שמעוררים
צמיחת כלי דם חדשים קשורים באופן הדוק להפראן-סולפט.
ולודבסקי: “בכל מקום שקיים הפראן-סולפט מצאנו כי הוא
מחובר לגורמים המעוררים צמיחת כלי דם. כדי שייווצרו כלי
דם, אנזים מסוים צריך לשחרר אותם מהמצב שבו הם מאוחסנים
בחומר החוץ תאי. מי שמבצע את העבודה הוא האנזים הפראנז”.
בניסויים התברר עוד, כי ההפראנז מעורב לא רק בסרטן. הוא
אחראי גם על נדידת תאי דם לבנים לאזורי דלקת וגם על נדידת
תאי מערכת החיסון המתקיפים רקמות עצמיות במחלות
אוטואימוניות.
חברת “אינסייט” פיתחה תשתיות לסריקה וגילוי של חומרים
מעכבי פרנאז, העשויים לשמש בעתיד כתרופות לסרטן, דלקות
ומחלות אוטואימוניות. היא גם מפתחת את הנוגדנים מעכבי
הפראנז כתרופות למחלות אלה.
© פורסם ב”הארץ” בתאריך 04/07/1999
https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~321584264~~~178&SiteName=hayadan
