הכירו את הריצוף המקבצי: לדעת יותר על המיעוט (התאים הנדירים) עם קצת עזרה מהרוב
גם תאים עלולים להיעלם בהמון. כך למשל ברקמות המרפדות את הדפנות הפנימיות של המעי הדק, הכבד או הכליות, ישנם סוגי תאים ייחודים שמספרם מתגמד ביחס לשכניהם הנפוצים יותר. עם זאת, למרות מספריהם הקטנים, תאים אלה ממלאים תפקיד משמעותי בשמירה על בריאותנו. באחרונה פיתחו מדעני מכון ויצמן למדע שיטה חדשה לריצוף גנטי המאפשרת להתחקות אחר תאים נדירים במגוון רחב של רקמות. השיטה שזכתה לשם “ריצוף מקבצי” (Clump Sequencing או ClumpSeq בקיצור), מאפשרת לאתר במהירות ובקלות יחסית תאים שהצליחו לחמוק עד כה מטכנולוגיות הריצוף הקיימות, ולאפיין את תפקודיהם השונים כתלות במיקומם ברקמה.
90% מהדופן הפנימית של המעי הדק מורכבת מתאים סופגי מזון המכונים אנטרוציטים. חשובים ככל שיהיו, הבנת פעולת המעי לא תהיה שלמה מבלי להכיר גם את תאי הגביע (goblet cell), המהווים אמנם פחות מ-10% מהדופן הפנימית, אך אחראים באופן בלעדי על הפרשת החומר הרירי הנדרש להגנת המעי, או התאים האנטרואנדוקריניים המהווים פחות מ-1%, אך מפרישים הורמונים החיוניים לתהליכי חילוף חומרים, כגון בקרה על רמות הסוכר בגוף. השיטות הקיימות כיום מאפשרות אמנם לרצף את החומר הגנטי ברמת התא הבודד – ולא רק ברמת הרקמה – אך תאים נדירים מציבים אתגר: כך למשל כאשר מרצפים את החומר הגנטי של תאים במעי, תכולת האר-אן-אי של התאים הנדירים בטלה בשישים בתוך שטף הנתונים של שכניהם האנטרוציטים.
ואולם חרף העובדה שהתאים הנפוצים ממסכים ומעלימים את התאים הנדירים – במעבדתו של פרופ’ שלו איצקוביץ מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא הבינו כי הם יכולים גם לסייע לאתר את שכניהם הנחבאים אל הכלים. במחקר קודם הראו במעבדתו של פרופ’ איצקוביץ כיצד במהלך חייהם הקצרים משנים האנטרוציטים תכופות את אופיים ואת תפקודם בהתאם למיקומם במעי – בדומה לפועלים במפעל המחליפים משימות לאורך פס הייצור. הם נוצרים בבסיס הסיסים (Villi) – בליטות זעירות דמויות אצבע המגדילות את שטח הפנים של המעי פי 30 – נודדים לאורכם, ולבסוף נושרים אל מותם בקצות ה”אצבעות”. התהליך כולו אורך כארבעה ימים כאשר במהלכו משנים התאים את דפוסי הביטוי הגנטי שלהם כתלות במיקומם על גבי הסיסים. שינויים אלה בדפוסי הביטוי הגנטי, שיער פרופ’ איצקוביץ, יכולים לסייע לבלוש אחר התאים הנדירים.
בשיטה החדשה שפיתחו, כפי שנרמז משמה, מחלקים תחילה המדענים את הרקמה למקבצים, כשכל מקבץ מכיל מספר מצומצם של תאים – בין שניים לעשרה; חלוקה זו כשלעצמה מגדילה את הסיכוי לאתר תאים נדירים בהשוואה לסיכוי לאתרם בדגימות רקמה המכילות מאות תאים. בהמשך מרצפים המדענים את מולקולות האר-אן-אי שליח של כל מקבץ וסורקים את מאגר האר-אן-אי שהתקבל בכדי לאתר “ציוני דרך” גנטיים של התאים הנפוצים – במקרה זה האנטרוציטים. ציוני דרך אלה דומים לנקודות ציון גיאוגרפיות המשמשות לניווט – אלא שבמקום מנורת רחוב או אנדרטה, מדובר בדפוסי ביטוי גנטי המשויכים לאזור כזה או אחר ברקמה. ציוני הדרך של התאים הנפוצים מאפשרים להסיק את המיקום המקורי של כל אחד מהמקבצים, על התאים הנדירים שבהם, ואז לחפש בהתאם ציוני דרך גנטיים מקבילים של התאים הנדירים כתלות במיקומם ברקמה.
כאשר יישמו החוקרים את השיטה על דגימות מעי של עכבר הם גילו שפע פרטים חדשים על התאים ברקמה זו: תאי הגביע, הם למדו, משנים את תפקודם כמעט כמו האנטרוציטים. דפוסי הביטוי של כשליש מסך כל הגנים שלהם השתנו בעודם נעים לאורך הסיסים. עוד התגלה כי גנים המעורבים בבקרת המערכת החיסונית התבטאו לרוב רק בקצה של כל סיס. “מכיוון שקצה הסיס הוא אזור עשיר בחיידקי מעי, והוא גם הנקודה שממנה נושרים האנטרוציטים אל מותם ופוערים בכך פתח מיקרוסקופי ברקמה”, מסביר פרופ’ איצקוביץ, “אך הגיוני שתאים הממוקמים באזור זה יהיו מעורבים במידה זו או אחרת בתהליכי בקרה חיסונית בכדי למנוע התפתחות דלקות מיותרות”. בנוסף, הם חשפו כי סוגים מסוימים של תאים מפרישי הורמונים, שבעבר שיערו שגם הם נעים לאורך הסיסים, הם למעשה נייחים: הם מופיעים בבסיס כל סיס – ונשארים שם.
אבל לא רק במעיים עסקינן. שיטת הריצוף המקבצי צפויה לאפשר לאפיין את פעילותם של תאים נדירים ברקמות שונות, וכיצד פעילות זו משתבשת במחלות נדירות יותר ונדירות פחות. כך למשל סוג נדיר של תאים הנקראים תאי ציצית (tuft cells) ידועים במעורבותם בתהליכי בקרה חיסונית במעי ובריאות; אפיון פעילותם כתלות במיקום המדויק שלהם ברקמה יוכל לסייע להבין טוב יותר כיצד מתפתחות אלרגיות ומחלות מעי דלקתיות. השיטה החדשה יכולה להיות מגויסת גם למלחמה בסרטן – שכן היא מאפשרת להתחקות אחר שינויים בפעילותם של תאים סרטניים כתלות במיקומם בגידול.
במחקר השתתפו גם החוקרות הבתר-דוקטוריאליות ד”ר ריטה מנקו וד”ר אינה אברבוך ומדענית הסגל ד”ר קרן בהר הלפרן – כולן מקבוצתו של פרופ’ איצקוביץ. כמו כן, השתתפו ד”ר זיו פורת מהמחלקה לתשתיות מחקר מדעי החיים ופרופ’ עידו עמית מהמחלקה לאימונולוגיה.
