איך מתגברים על סירובו של הגוף לתקוף את הסרטן

בטיפול חדשני מדוכא חלק ממערכת החיסון כדי לאפשר לחלק אחר להילחם בגידול הסרטני

מרית סלוין

תא לימפוציט, מוקף תאי דם אדומים. הלימפוציטים עשויים לשמש כלי יעיל לטיפול בסרטן

למרות ההתקדמות הגדולה באבחון המוקדם של מחלת הסרטן ובהבנת התהליכים הפתולוגיים המתחוללים בתאים ברמה הגנטית והביוכימית, עדיין אין טיפול יעיל לגידולים סרטניים שפיתחו גרורות.
טיפולים כימותרפיים יעילים לדיכוי זמני של תאי סרטן, והם בולמים את התקדמות המחלה. אך הם אינם משמידים, ברוב המקרים, את הגידול עד תומו, ומשום כך השפעתם זמנית. המצב גרוע יותר בחולים שהגידול שלהם מפתח עמידות לכימותרפיה, או כאשר מדובר בגידולים שמלכתחילה אינם רגישים לטיפולים האנטי-סרטניים המקובלים. לקבוצה זו משתייך סרטן עור אלים במיוחד הנקרא מלנומה ממאירה.

תחילתו של הסרטן ב”נקודת חן” קטנה על פני העור שגדלה עם הזמן וחודרת מתחת לעור. כאשר הגידול מאובחן בשלב הראשוני, ניתן להסירו בקלות. אך כשתאי הגידול פולשים למערכת הלימפה והדם, הם עשויים להתפשט לכל מקום בגוף, ובשלב זה סיכויי הריפוי קטנים ביותר.

חוקרים מנסים כבר שנים רבות להפעיל על גידולים מסוג זה שיטות טיפול שונות שאינן מבוססות על כימותרפיה. אחת השיטות היא הפעלת מערכת החיסון של הגוף כנגד הגידול. תאי מערכת החיסון מזהים כגוף זר כל
פולש, כגון חיידק, נגיף
ופטריה, וכך הם מתייחסים גם
לרקמות ואיברים מושתלים.
ה”פולשים” מצוידים בחלבונים
מיוחדים – אנטיגנים – שאינם
מוכרים לתאי החיסון,
ומעוררים לפיכך תגובה
חיסונית עזה המביאה

לחיסולם.

תאי הסרטן, בשונה מפולשים זרים, נוצרים מתאי הגוף ולכן אינם מותקפים
על ידי מערכת החיסון. אולם, בסוגי סרטן מסוימים – ובכלל זה מלנומה –
התאים הממאירים אכן שונים מתאים נורמליים, והם נושאים על שטח פניהם
אנטיגנים זרים. מנגנון החיסון מזהה את האנטיגנים, אולם אינו מספיק
יעיל בפעולה נגד אותם תאים.

בשנות ה-80 פירסמה קבוצת חוקרים מהמכון הלאומי לסרטן בארה”ב, ובראשם
הפרופ' סטיוון רוזנברג, מאמר שרעיונותיו נראו מהפכניים. צוות החוקרים
הראה שאפשר להביא לעצירה ולנסיגה של המלנומה הממאירה בחלק מהחולים על
ידי שיפור התפקוד של תאי מנגנון החיסון שלהם – הלימפוציטים. הנחת
החוקרים היתה שמערכת החיסון לא יעילה במאבק נגד הגידול משום שכמות
הלימפוציטים הפועלים נגד הגידול קטנה מדי. החוקרים ביקשו להגדיל את
כמות הלימפוציטים באמצעות שיבוט של חומר טבעי שמצוי בגוף ושמו
אינטרלוקין-,2 המעורר את מנגנון החלוקה של תאי החיסון. הם שאבו
לימפוציטים מדם החולים, והביאו אותם במגע עם האינטרלוקין-.2 בעקבות
זאת החלו התאים להתחלק במהירות. בשיטה זו היה אפשר להפיק כמויות
גדולות של לימפוציטים, כדי שאלה יילחמו בגידול הסרטני לאחר שיוחזרו
לגוף החולה.

הטיפול של רוזנברג אכן הביא לתגובות בכשליש מהחולים, ובכ-%10 מהם
הושגה השפעה ממשית, אם כי זמנית. ואולם, הטיפול לווה בתופעות לוואי
קשות, היה יקר ביותר ובסופו של דבר לא עמד בציפיות. נראה היה
שהלימפוציטים, למרות מספרם הגדול, התקשו לאתר את האנטיגנים הייחודיים
של תאי הסרטן, ולא יצרו, לפיכך, תגובה חיסונית יעילה לסילוק הגידול.

רוזנברג וחבריו לא אמרו נואש והמשיכו לדבוק בעיקרון של שימוש בתאי
החולה לחיסול הגידול. בתוך כמה שנים שיכללו את השיטה. הם ידעו
שבמקרים רבים מספר קטן של לימפוציטים של החולה מסתנן לאזור הגידול
ומנסה לפעול נגדו, אך התגובה חלשה יחסית ואינה מביאה לתוצאות
קליניות. הפעם אספו החוקרים לימפוציטים שנמצאו באופן ספציפי בגידולים
של חולים, והביאו אותם במעבדה במגע עם אינטרלוקין-,2 שגרם להם להתרבות. בדרך זו ביקשו לאסוף די תאים, שידוע היה כי זיהו את הגידול,
להרבותם ולהחזירם לגוף לפעולה נגד הגידול. ואולם, גם תוצאות הטיפול
הזה היו מאכזבות, שכן התברר עם השנים כי אפשר לקבל תאים הפועלים
ביעילות נגד הגידול רק במספר קטן של חולים, ומרביתם לא הבריאו.

בשנים האחרונות נחשפו עובדות נוספות, בין השאר במחקרים ובטיפולים חדשניים שיושמו לראשונה במרכז הרפואי הדסה עין כרם בירושלים, וששפכו אור על הממצאים של רוזנברג וצוות עובדיו. התברר כי כדי להגביר את השפעתם של לימפוציטים הנלחמים בגידול הסרטני, יש להתחשב ביחס המספרי בינם לבין שאר תאי מערכת החיסון. מדובר למעשה בתחרות בין תאי החיסון, הפוגעת ביכולתם של התאים המיועדים לפעול נגד הגידול. שיפור יכולת הפעולה של הלימפוציטים הצריך פינוי מקום במערכת החיסון, כך שהתאים הפעילים נגד הגידול יהוו בה רוב מכריע.

במאמר שפורסם בגיליון האחרון של “”Science צעדו רוזנברג וחבריו צעד נוסף לקראת ריפוי חולים שלקו במלנומה ממאירה. בטיפול, שהביא הפעם לתוצאות מרשימות, יישמו שלושה עקרונות חשובים: ראשית, החוקרים השתמשו בלימפוציטים של חולים שהסתננו לגידול, בחרו מתוכם את התאים בעלי כושר התקיפה החזק ביותר, הרבו אותם מחוץ לגוף החולים ולאחר מכן הזריקו אותם בחזרה לחולים. העיקרון השני היה “פינוי המקום”. החולים קיבלו טיפול נוסף, שפגע זמנית במערכת החיסון שלהם, כדי לאפשר לתאים שהוזרקו להם לפעול ביתר יעילות. בדרך זו, מערכת החיסון אוכלסה ברובה בתאים המכוונים נגד הגידול; תאים אלה אכן פעלו ללא הפרעה. העיקרון השלישי שצוות החוקרים יישם היה המשך גירוי הלימפוציטים בגוף החולה על ידי מתן אינטרלוקין-,2 כדי שימשיכו להיות פעילים נגד תאי הגידול.

המחקר נערך על קבוצה של 13 חולים במלנומה ממאירה במצב מתקדם, שלא הגיבו לטיפולים ותוחלת החיים שלהם הוערכה בחודשים ספורים. חלקים מהגידול הוצאו מגופם, ומתוכם בודדו החוקרים את הלימפוציטים שהסתננו לגידול. מתוך הלימפוציטים הללו נבחרו התאים הפעילים ביותר, ואלה הורבו בתרבית פי אלף. בהמשך ניתן לחולים טיפול כימותרפי לדיכוי מנגנון החיסון, וכעבור כמה ימים הוחזרו הלימפוציטים לגופם. הלימפוציטים, שהיוו עתה יותר ממחצית מתאי מערכת החיסון, עשו את דרכם ישירות אל הגידול.

“נדיר מאוד לקיים מספר גדול של לימפוציטים פעילים בגוף”, אמר רוזנברג. “כשהגוף נלחם בשפעת, למשל, כ-%3 מהלימפוציטים הקיימים בגוף פעילים נגד הנגיף. באחד מהחולים שלנו %90 מהלימפוציטים היו פעילים, והם התמידו בפעילותם יותר מארבעה חודשים. זהו ממצא ממש מרשים”.

החוקרים דיווחו כי בארבעה מהחולים הגידול התכווץ במקצת. בשישה חולים אחרים היתה נסיגה של הגידול והגרורות לפחות ב-%50 במקומות שונים בגוף, שנמשכה משניים ועד 21 חודשים. בשני חולים בקבוצה זו נסוגו הגידולים ב-%95 ויותר, ונסיגה זו התמידה למשך שמונה חודשים. ארבעה מהחולים שהגיבו בחיוב פיתחו תופעות לוואי אוטואימוניות, שהתבטאו בפעילות מערכת החיסון נגד תאי הפיגמנט בגוף. מכאן הסיקו החוקרים שפעילות הלימפוציטים היתה מכוונת גם כנגד תפקודים נורמליים של החולים, ולא רק כנגד תאי הסרטן. לרוזנברג לא ברור מדוע הטיפול לא פעל באורח דומה על כולם.

חוקרי סרטן מדגישים כי מחקריו של רוזנברג ממחישים את כושרם של הלימפוציטים לשמש ככלי יעיל לטיפול בסרטן. עם זאת, כרגע מדובר בשיטה יקרה מאוד, ולא ברור אם היא ניתנת ליישום בקנה מידה נרחב.

https://www.hayadan.org.il/BuildaGate4/general2/data_card.php?Cat=~~~330291696~~~178&SiteName=hayadan