דיויד ג’וליוס וארדם פאטאפוטיאן (יליד בירות, לבנון) גילו את הקולטנים TRPV1, TRPM8 אפשרו להבין כיצד חום, קור וכוח מכאני יכולים ליזום דחפים עצביים שמאפשרים לנו לחוש ולהסתגל לעולם שמסביבנו ויש גם נקודה ישראלית
פרס נובל בפיזיולוגיה או ברפואה לשנת 2021 הוענק במשותף ובחלקים שווים לדיויד ג’וליוס (David Julius) וארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) על תגליותיהם של קולטנים ותעלות יוניות לטמפרטורה ומגע.
ארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) נולד בשנת 1967 בביירות, לבנון. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1996 מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, בפסדינה, ארה”ב. הוא הפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו. החל משנת 2000 הוא משמש כפרופסור במכון המחקר סקריפס, לה-הויה, קליפורניה.
התגליות של קולטנים TRPV1, TRPM8 על ידי חתני הפרס לשנה זו אפשרו לנו להבין כיצד חום, קור וכוח מכאני יכולים ליזום דחפים עצביים שמאפשרים לנו לחוש ולהסתגל לעולם שמסביבנו.
הנקודה הישראלית
הנקודה ישראלית באשר לפרס הנובל המסוים הזה נמצאת בשמם של הקולטנים TRPV1, TRPM8 השייכים למשפחת תעלות קטיונים (סידן). Transient receptor potential channel הנקראת בשם אותו קבע מדען ישראלי פרופ ברוך מינקה מבית הספר לרפואה של האוניברסיטה העברית שגילה את הראשונה בהן כמעורבת בקולטני האור בעיניים של הדרוזופילה. (תודה לעופר מרקמן).
היכולת שלנו לחוש בחום, בקור ובמגע חיונית להישרדותינו ותומכת ביחסי הגומלין שלנו עם העולם הסובב אותנו. בחיי היומיום שלנו אנו מתייחסים לתחושות אלו כמובנות מאליהן, אולם האם חשבתם אי פעם כיצד הדחפים העצביים שלנו גורמים לתפיסת ההטמפרטורה ולחץ שאנו חווים? מענה לשאלה זו סופקה על ידי חתני פרס הנובל לשנה זו. דיויד ג’וליוס השתמש בחומר קפסאיצין (capsaicin, תרכובת אורגנית שומנית האחראית לחריפות של פלפלת הצ’ילי ומינים אחרים של פלפלת) על מנת לזהות גורם חישה בקצות העצבים של העור בתגובה לחום. ארדם פאטאפוטיאן השתמש בתאים רגישים ללחץ על מנת לזהות משפחה חדשה של גורמי חישה המגיבים לגירוי מכאני בעור ובאיברים פנימיים. תגליות פורצות דרך אלו השיקו פעילויות מחקר נרחבות שהובילו לגאות מהירה בתובנות שיש לעולם המדע באשר לאופן שבו מערכת העצבים שלנו מגיבה לחום, לקור ולכוח מכאני. חתני הפרס זיהו חוליות שרשרת אבודות חיוניות במסגרת ההבנה שלנו של יחסי הגומלין המורכבים בין התחושות שלנו לבין הסביבה שלנו.
כיצד אנו חווים את העולם?
אחת מהתעלומות הגדולות הניצבות בפני האנושות היא השאלה כיצד אנו חשים את הסביבה שלנו. המנגנונים שבבסיס החושים שלנו סיקרנו את האנושות מזה אלפי שנים, למשל, כיצד אור מאותר על ידי העיניים שלנו, כיצד גלי קול משפיעים על האוזן הפנימית שלנו, וכיצד תרכובות כימיות שונות מגיבות עם קולטנים באף ובפה שלנו, ועל ידי כך משפיעות על הריח והטעם שאנו חשים. יש לנו גם שיטות אחרות באמצעותן אנו חווים את העולם הסובב. דמיינו שאתם מהלכים יחפים על מדשאה ביום קיץ לוהט. אתה יכול לחוש את החום של השמש, את משבי הרוח, ואת הקוצים של הדשא מתחת לרגליך. חישה זו של טמפרטורה, מגע ותנועה היא חיונית להסתגלות שלנו לסביבה המשתנה תדיר.
במאה השבע-עשרה, הפילוסוף רנה דקארט דמיין חוטים המקשרים בין חלקים שונים של העור לבין המוח. באופן זה, רגל הנוגעת בלהבה תישלח אות מכאני למוח (איור 1). תגליות מאוחרות יותר חשפו כי קיימים נוירוני חישה ייעודיים הקולטים את השינויים המתחוללים בסביבה שלנו. יוסף ארלנגר והרברט ספנסר גסר זכו בפרס הנובל בפיזיולוגיה ורפואה לשנת 1944 על התגלית שלהן של סוגים שונים של סיבי עצבי חישה המגיבים לגירוי מוגדר, למשל, בתגובה למגע מכאיב ולא מכאיב. מאז, הודגם כי תאי עצב הם תאים ייעודיים במיוחד לזיהוי ולהעברת גירויים שונים, המאפשרים לנו תפיסה והבנה של הדקויות של הסביבה שלנו; למשל, היכולת לנו לחוש בשינויים במרקם של משטחים בעזרת האצבעות שלנו, או היכולת שלנו להבחין גם בחום נעים וגם בחום מכאיב.
לפני התגליות של דיויד ג’וליוס וארדם פאטאפוטיאן, ההבנה שלנו באשר לאופן שבו מערכת העצבים שלנו חשה ומפרשת את הגירויים מהסביבה שלנו כללה שאלה בסיסית בלתי פתורה: כיצד גירויים של טמפרטורה וכוח מכאני מומרים לדחפים חשמליים במערכת העצבים?
המדע מתחמם!
בשלהי שנות התשעים של המאה הקודמת, דיויד ג’וליוס מאוניברסיטת קליפורניה, סן-פרנסיסקו בארה”ב, זיהה את האפשרות להתקדמות רצינית בתחום זה על ידי בדיקת האופן שבו התרכובת קפסאיצין (capsaicin), הנמצאת בפלפל צ’ילי, גורמת לתחושת החריפות שאנו חשים. בשלב זה כבר היה ידוע כי התרכובת קפסאיצין משפעלת תאי עצב הגורמים לתחושת כאב, אולם האופן הכימי המדויק שבו תהליך זה מתרחש עדיין לא נחשף במלואו. ג’וליוס וצוות החוקרים במעבדתו יצרו ספריה של מיליוני מקטעי דנ”א התואמים לגנים הבאים לידי ביטוי בנוירוני חישה האחראים לגרימת כאב, חום ומגע. ג’וליוס ועמיתיו שיערו כי הספריה תכלול בתוכה מקטע דנ”א המקודד את החלבון המסוגל להגיב עם הקפסאיצין. הם ביטאו גנים מוגדרים מספריה זו בתוך תאי תרבית שבאופן רגיל אינם מגיבים לתרכובת. לאחר מחקר קדחתני, אותר גן יחיד המגיב עם קפסאיצין (איור 2). סוף כל סוף, נמצא הגן החש בקפסאיצין. ניסויים נוספים חשפו כי הגן שאותר מקודד חלבון של תעלת יונים חדישה שנקראת TRPV1. כאשר ג’וליוס חקר את יכולתו של החלבון להגיב לחום, הוא הבין שהוא גילה את הקולטן לחישת חום המשפועל בטמפרטורות הנתפסות ככאב (איור 2).
התגלית של תעלת יונים זו היוותה פריצת דרך רצינית שהובילה לזיהוי קולטנים נוספים האחרים לחישת טמפרטורה. ללא קשר ביניהם, הן דיויד ג’וליוס והן ארדם פאטאפוטיאן השתמשו בחומר הכימי מנתול (menthol) על מנת לזהות את TRPM8, קולטן שהודגם כמשפועל על ידי קור. תעלות יונים נוספות הדומות לקודמות (TRPV1, TRPM8) זוהו ונמצאו כמשפועלות על ידי טווח טמפרטורות שונות. מעבדות רבות מפעילות תוכניות מחקר נמרצות על מנת לחקור את התפקידים של תעלות אלו בחישת חום על ידי שימוש בעכברים שהונדסו גנטית ונעדרים את הגנים החדשים הללו. התגלית של דיויד ג’וליוס באשר ל- TRPV1 הייתה פריצת הדרך שאפשרה לנו להבין כיצד שינויים בטמפרטורה יכולים להשרות אותות חשמליים במערכת העצבים.
מחקר תחת לחץ!
בעוד שהמנגנונים לחישת טמפרטורה הלכו ונחשפו, עדיין נותרה תעלומה באשר למנגנון שבו גירוי מכאני מומר לחושים של מגע ולחץ. חוקרים מצאו בעבר גורמי חישה מכאנית בחיידקים, אולם המנגנונים שבבסיס המגע בבעלי חוליות עדיין נותרו עלומים. ארדם פאטאפוטיאן רצה לזהות את הקולטנים החמקמקים ששופעלו על ידי גירוי מכאני. החוקרים זיהו תחילה קו תאים שפלטו אות חשמלי בר-מדידה כאשר מיקרו-פיפטה נגעה בתאים מוגדרים. החוקרים שיערו כי הקולטן המשפועל על ידי כוח מכאני הוא מסוג תעלת יונים, ובשלב הבא הם זיהו שבעים ושניים גנים המקודדים קולטנים מתאימים. גנים אלו עברו השבתה אחד אחרי השני על מנת לזהות את הגן היחיד האחראי לרגישות לכוח מכאני בתאים הנבדקים. לאחר עבודת מחקר מאומצת במיוחד, פאטאפוטיאן ועמיתיו הצליחו לזהות גן יחיד שהשבתה שלו מנעה את פליטת האות החשמלי במגע עם המיקרו-פיפטה. במסגרת ניסויים אלו, זוהתה תעלת יונים חדשה ולגמרי בלתי ידועה שאחראית לחישה מכאנית, ושלה ניתן השם Piezo1, על שם המילה ביוונית ללחץ. לאחר מכן, זוהתה תעלת יונים דומה שלה ניתן השם Piezo2. נוירוני חישה נמצאו ככאלה המבטאים רמות גבוהות של Piezo2, ומחקרים נוספים הראו כי תעלות יונים אלו משופעלות ישירות על ידי תגובה ללחץ המופעל על קרומיות התא (איור 3).
פריצת הדרך של פאטאפוטיאן הובילה למאמרים רבים פרי עטו ופרי עטם של חוקרים אחרים, שהדגימו כי תעלת היונים Piezo2 חיונית לחישה של מגע. יתרה מכך, החוקרים הראו כי Piezo2 נוטל תפקיד עיקרי בחישה החשובה מאוד של מיקום ותנועת הגוף, מה שידוע בתור פרוֹפּריוֹספציה (proprioception, קולטן מנח היא תחושה עמוקה של הגוף, חישה עצמית של הגוף ביחס לאיברי גוף אחרים ולמרחב). במחקרים נוספים, תעלות אלו נחשפו כאחראיות לוויסות של תהליכים פיזיולוגיים חשובים נוספים, לרבות לחץ דם, נשימה ושליטה בשלפוחית השתן.
הכל הגיוני!
התגליות פורצות הדרך של תעלות היונים מסוג TRPV1,TRPM8 וכן Piezo שנחשפו על ידי חתני פרס הנובל לשנה זו אפשרו לנו להבין כיצד חום, קור וכוח מכאני יכולים ליזום את אותם דחפים עצביים שמאפשרים לנו לתפוס ולהסתגל לעולם הסובב אותנו. תעלות אלו חיוניות ליכולת שלנו להבין את מושג החום ולחוש מגע גופני, כלומר – היכולת להרגיש את המיקום והתנועה של חלקי הגוף שלנו. תעלות אלו תורמות גם לפונקציות פיזיולוגיות נוספות רבות התלויות בחישת טמפרטורה או בגירוי מכאני. התובנות המתקבלות ממחקר זה תוכלנה לשמש אותנו לפיתוח של טיפולים למגוון נרחב של מחלות, לרבות כאב כרוני (איור 4).
דיויד ג’וליוס (David Julius) נולד בשנת 1955 בניו-יורק, ארה”ב. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1984 מאוניברסיט קליפורניה, ברקלי, והפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק. בשנת 1989 גויס פרופסור ג’וליוס לאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.
ארדם פאטאפוטיאן (Ardem Patapoutian) נולד בשנת 1967 בביירות, לבנון. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1996 מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה, בפסדינה, ארה”ב. הוא הפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו. החל משנת 2000 הוא משמש כפרופסור במכון המחקר סקריפס, לה-הויה, קליפורניה.
Key publications
Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.
Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.
Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313
McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58
Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715
Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60
Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125
דיויד ג’וליוס (David Julius) נולד בשנת 1955 בניו-יורק, ארה”ב. הוא קיבל את תואר הדוקטור שלו בשנת 1984 מאוניברסיט קליפורניה, ברקלי, והפך לעמית בתר-דוקטורט באוניברסיטת קולומביה בניו-יורק. בשנת 1989 גויס פרופסור ג’וליוס לאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו.
תגובה אחת
תודה על הכתבה.
הערה – כמובן שלא אותרו גנים שמגיבים אלא גנים שמקודדים לחלבונים\קולטנים שמגיבים