סיקור מקיף

עריכה מתקנת

מנגנון עריכה טבעי של מולקולות אר-אן-אי עשוי לאפשר לרפא מחלות גנטיות

בעבר, כשד"ר שרגא שוורץ היה מספר לאנשים שהוא חוקר שינויים באר-אן-אי, לרובם לא היה מושג על מה הוא מדבר. מאז שפרצו לחיינו חיסוני הקורונה, המבוססים על שינויים במולקולות אלה, השתנתה התמונה מקצה לקצה. אבל לא רק חיסונים – בעתיד יאפשרו טכנולוגיות המבוססות על שינויים באר-אן-אי לפתח טיפולים חדשניים במחלות רבות. באחרונה חשפו ד"ר שוורץ וקבוצתו במחלקה לגנטיקה מולקולרית של מכון ויצמן למדע מנגנון השולט בשינויים המתרחשים באר-אן-אי באופן טבעי ומכונים "עריכת אר-אן-אי"; ממצאים אלה עשויים לאפשר לרפא מחלות גנטיות.

ד"ר שוורץ שם לו למטרה לבחון מקרה מסוים של עריכת אר-אן-אי: כאשר חלק מאבני הבניין של מולקולות אלה, המכונות אדנוזינים (A), הופכות לאבני יסוד אחרות – אינוזינים (I) –מקבילות האר-אן-אי לאבני היסוד המכונות גואנוזינים (G) בדי-אן-אי. במסגרת פרויקט זה, בהובלת תלמידת המחקר אנה אוזוני, גילו החוקרים מנגנון שלא רק מרחיב את הידע הבסיסי שלנו על שינויים באר-אן-אי, אלא עשוי לאפשר לתקן מוטציה שכיחה במחלות גנטיות: כאשר מופיעה בגנום אבן הבניין A במקום G, כפי שקורה בין היתר בסיסטיק פיברוזיס, באנמיה על-שם פנקוני ובקרישיות-יתר של הדם המכונה תרומבופיליה.

עריכה גנטית.  CRISPR/CAS9. <a href="https://depositphotos.com. ">המחשה: depositphotos.com</a>
עריכה גנטית. CRISPR/CAS9. המחשה: depositphotos.com

"הממצאים שלנו עשויים לעזור להתגבר על המוטציה באמצעות מנגנון עריכה הנמצא בתאים באופן טבעי, ללא צורך בהכנסת מכונות מולקולריות חיצוניות, כגון CRISPR", מסביר ד"ר שוורץ.

מולקולות אר-אן-אי בנויות על-פי אותו עיקרון של מולקולות די-אן-אי – ארבע אבני בניין בשילובים שונים – אך בניגוד לדי-אן-אי, טווח חייהן מוגבל, והן לרוב כוללות סליל חד-גדילי, להבדיל מזה הדו-גדילי של הדי-אן-אי. עם זאת, חלקים של מולקולות האר-אן-אי שלנו הם דו-גדיליים, ובחלקים אלה מוכנסים לעתים שינויי עריכה באמצעות אנזים בשם ADAR. שינויים אלה, אשר הופכים חלק מאבני הבניין מסוג A ל-I, נעשים במסגרת תחזוקה שוטפת בתא, וייתכן שנועדו לאותת שאלו מולקולות של התא עצמו – ולא חלילה אר-אן-אי דו-גדילי של נגיפים פולשים.

ד"ר שוורץ רצה לברר כיצד בוחר האנזים ADAR היכן להכניס את תיקוני העריכה שלו. לצורך כך, יצרו אוזוני ושותפיה למחקר כ-2,000 גרסאות דו-גדיליות של אר-אן-אי, אשר כל אחת מהן נבדלת מרעותה בשיבושים קטנים ברצף ובמבנה והורכבה מכ-300 אבני בניין. המדענים הכניסו גרסאות אלה לתאי אדם בתרבית וחיכו כמה שעות כדי לאפשר לאנזים להכניס את תיקוני העריכה שלו.

כאשר בחנו את התוצאות, הם גילו מנגנון מסודר להפליא: האנזים החליף A ב-I בכל אחת ואחת מ-2,000 הגרסאות בנקודה הנמצאת במרחק 35 אבני בניין ממקום השיבוש המבני. עריכה זו נעשתה באופן סימטרי בשני גדילי האר-אן-אי – וחזרה על עצמה במרווחים קבועים של 35 אבני בניין לאורך כל מולקולת האר-אן-אי.

ד"ר שוורץ סבור כי אפשר לנצל מנגנון זה כדי להתגבר על מוטציות בגנום באמצעות עריכת אר-אן-אי. למעשה, המדענים כבר הדגימו זאת בתרבית: כאשר הם הכניסו שיבוש מבני במולקולות אר-אן-אי במרחק של 35 אבני בניין מ-A שאותו רצו להחליף ב-I, יעילות העריכה, באמצעות טכנולוגיות קיימות להכנסת שינויים באר-אן-אי, גדלה פי שלושה.

"לעריכת אר-אן-אי יש יתרונות לעומת טיפולים המשפיעים ישירות על הגנום. מכיוון שמולקולות אר-אן-אי שוהות בתא זמן קצר יחסית, כל שינוי בהן יהיה זמני", אומרת אוזוני. "גם אם זה אומר שצריך לחזור על עריכת אר-אן-אי פעם אחר פעם, הגישה הזאת בטוחה יותר מאשר יצירת שינויים קבועים ובלתי-הפיכים בדי-אן-אי".

במחקר השתתפו ד"ר רונית ניר, ד"ר נעם שטרן-גינוסר וד"ר ירון ענתבי מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של המכון; אופיר שלייפר ופרופ' ארז לבנון מאוניברסיטת בר-אילן; וד"ר יונתן שטלצר מהמחלקה לביולוגיה מולקולרית של התא של המכון.

שיתוף ב print
שיתוף ב email
שיתוף ב whatsapp
שיתוף ב linkedin
שיתוף ב twitter
שיתוף ב facebook
לוגו אתר הידען
דילוג לתוכן