מאירים/מעירים את המוח – שליטה בהתנהגות בעלי חיים באמצעות אופטוגנטיקה

מה הקשר בין אור כחול, הפעלה ספציפית של נוירונים (תאי עצב) במוח, שליטה בהתנהגות של בעלי חיים, ומציאת מנגנונים של מחלות נוירולוגיות שונות, ואולי גם טיפול בהן? התשובה היא אופטוגנטיקה- שיטה חדשה יחסית, המשלבת הנדסה גנטית וטכנולוגיות מעולם הפיזיקה (כגון פולסים מהירים ומדויקים של אור, ושימוש בסיבים אופטיים), לצורך הפעלה ספציפית ומדויקת של רשתות נוירונים במוח, באמצעות אור.

מה הקשר בין אור כחול, הפעלה ספציפית של נוירונים (תאי עצב) במוח, שליטה בהתנהגות של בעלי חיים, ומציאת מנגנונים של מחלות נוירולוגיות שונות, ואולי גם טיפול בהן? התשובה היא אופטוגנטיקה- שיטה חדשה יחסית, המשלבת הנדסה גנטית וטכנולוגיות מעולם הפיזיקה (כגון פולסים מהירים ומדויקים של אור, ושימוש בסיבים אופטיים), לצורך הפעלה ספציפית ומדויקת של רשתות נוירונים במוח, באמצעות אור.

נתחיל דווקא מהסוף: ב-26.07.12 התפרסמו במגזין Current Biology תוצאותיו של מחקר, שבו השתמשו החוקרים בשיטות של אופטוגנטיקה על-מנת לשלוט בהתנהגות של קופים. ההתנהגות המדוברת היא אמנם בסה”כ הזזת העיניים של הקוף, אולם מדובר בהוכחת העקרון ששיטה זו, שיושמה בעבר בבעלי חיים שונים, יכולה לעבוד גם בקופים.

נוירונים (תאי עצב) במוח, ובכלל, מופעלים ע”י שינויים אלקטרו-כימיים בתאים, המאפשרים תרגום של מפל ריכוזים כימי (בד”כ יונים הטעונים במטען חיובי), ליצירת זרם חשמלי (המכונה פוטנציאל פעולה). בטבע, יכולת זו מושגת בד”כ ע”י תעלות יונים שונות הנמצאות בקרום התא של הנוירונים, אשר נפתחות בהתאם לסיגנלים שונים. שליטה ספציפית בהפעלה של נוירונים במוח הייתה כרוכה עד לא מזמן ב”עקיפה” של תעלות אלה, ע”י שימוש באלקטרודות, ליצירת האות החשמלי (פוטנציאל פעולה) באופן יזום. כיום, ע”י שימוש בהנדסה גנטית, ניתן לשלוט בהפעלה יזומה של נוירונים גם ע”י אור. בבסיס השיטה נמצאים חלבונים המכונים אופסינים (opsins), אשר מופעלים בטבע ע”י סיגנל של אור. סוגים שונים של אופסינים קיימים למשל בעין, ומאפשרים המרה של אור לפעילות חשמלית נוירולוגית. אופסינים אחרים קיימים למשל ביצורים חד-תאיים שונים (ואלה האופסינים בהם משתמשים בד”כ באופטוגנטיקה). מכיוון שמדובר בחלבונים המקודדים בדנ”א של היצור הרלוונטי, ניתן לשתול אופסינים, ע”י הנדסה גנטית, גם על פני נוירונים שבאופן נורמלי לא אמורים לבטא אותם. ברגע שנוירון מבטא את האופסין, ניתן להפעילו ע”י שימוש באור (באורך הגל המתאים, למשל- אור כחול במקרה זה).

לשיטה זו יתרונות רבים על פני השיטה הקלאסית של שימוש באלקטרודות: א. לא צריך להשתמש באלקטרודות. ישנם מקרים בהם הפעלה באמצעות האור נגישה ופשוטה יחסית. למשל- בתאים שגדלים בתרבית, או בתולעת הזעירה והשקופה C. elegans, המשמשת כמודל במחקרים רבים. במקרים אחרים, למשל בעכברים או בקופים, יש צורך כמובן בהחדרה של מקור האור לאיזור הרלוונטי במוח (אם כי באיזורי מוח שקרובים לפני השטח, כמו ה-cerebral cortex, יתכן שהצמדת מקור האור לגולגולת יהיה מספיק). כאן נכנסות לתמונה טכנולוגיות פיזיקליות שונות, כגון סיבים אופטיים. ב. ניתן לכוון את האור למקום הרצוי בזמן הרצוי, ולהשיג כך שליטה יותר מדויקת על ההפעלה (רלוונטי למשל ביצורים שזזים תו”כ הניסוי, כאשר הפעלת האור היא חיצונית, למשל בתולעים). ג. ע”י מניפולציות שונות של הנדסה גנטית ניתן לקבוע שהאופסינים יתבטאו רק בסוג מסוים של נוירונים. כך למשל, ניתן להפעיל באופן ספציפי נוירונים אלה, בעוד שכניהם לא מופעלים (למרות שהאור פוגע בכולם). ד. ע”י שיטות אחרות של הנדסה גנטית, ניתן “לשחק” עם “הוראות ההפעלה”. כך למשל, ניתן לגרום לכך שאור כחול יפעיל את הנוירונים, בעוד אור ירוק ימנע את הפעלתם, וכדומה.

המחקר הנ”ל נערך כאמור בקופים, ע”י חוקרים מארה”ב ומבלגיה, בראשותו של וים ונדופל (Wim Vanduffel). הקופים אומנו לעקוב בעיניהם אחר מטרה כלשהי בצג המחשב. כאשר הפעילו, באמצעות אור ואופטוגנטיקה, איזורים מסוימים במוחם של הקופים, הבחינו החוקרים בשיפור ניכר במהירות המעקב. בנוסף עקבו החוקרים אחרי הפעילות המוחית של הקופים באמצעות fMRI, וכך יכלו לראות בדיוק איזה איזורים מופעלים, כולל כאלה המרוחקים מאיזור הגירוי. (ראה קישור לתקציר המאמר בסוף הכתבה).

אני מניח שבשלב זה רבים מהקוראים מדמיינים את עצמם נכנסים הביתה, ולצד מתג האור של הסלון, מדליקים גם את מתג האור הירוק של הקוף, אשר בתגובה מכין להם קפה, או משהו כזה. כמובן שמטרת ניסויים אלה אינה שליטה בהתנהגות בעלי-חיים, אלא קידום המחקר המדעי, כולל חקר מחלות שונות, ואולי בעתיד אף טיפול בהן. למחקר זה קדמו בשנים האחרונות מחקרים רבים, אשר ניצלו שיטה זו (אופטוגנטיקה) לחקר התנהגות ומחלות במגוון רחב של בעלי חיים.

כך למשל, באמצעות אופטוגנטיקה, הצליחו חוקרים להשפיע על התנועה של התולעת הזעירה והשקופה C. elegans, ואפילו על הטלת הביצים שלה. במחקר אחר הפעילו החוקרים סוג מסוים של נוירונים בעמוד השדרה של לרוות של דגים, והבחינו שהפעלתם גורמת לתנועות בזנב הלרווה (שלב התפתחותי מוקדם בחיי הדג), אשר מאפשרות תנועה קדימה. תאים אלה היו מוכרים למדע מזה כ-75 שנה, אולם עד מחקר זה לא ידעו מה תפקידם בדיוק, בשל הקושי לחקור אותם בשיטות הקלאסיות. במחקרים שהשתמשו באופטוגנטיקה בעכברים הצליחו החוקרים לשפר את הידע המדעי על התנהגויות ומחלות שונות. החל מחקר מחלת הפרקינסון, דרך תחושות כגון פחד או רעב, ועד להתמכרות לקוקאין, והתגברות עליה (ראה קישורים לתקצירי המאמרים בסוף הכתבה). המשך פיתוח שיטות אופטוגנטיקה (שהחלו כאמור רק לפני כ-6-7 שנים), והטמעתן במחקר הביולוגי, עשויים לשפוך אור (תרתי משמע) על מחלות נוירולוגיות שונות, ואולי אף להביא בעתיד לפיתוח טיפולים רפואיים למחלות אלה.

• קישור להרצאה ב-TED של אד בוידן (Ed Boyden), אחד ממפתחי השיטה (הוידאו השני בעמוד)
• קישור לתקציר המאמר של המחקר בקופים:
• קישורים לכתבות מדע פופולרי באנגלית בהקשר של המאמר הנ”ל (המחקר בקופים):
• קישור לתקציר המאמר של המחקר בתולעים (C. elegans)
• קישור לתקציר המאמר של המחקר בדגים:
• קישור לתקציר מאמר נוסף של מחקר בדגים:
• קישור למחקר פרקינסון בעכברים:
• קישור למחקרים על זיכרון-פחד בעכברים:
• מחקר נוסף על זיכרון-פחד בעכברים
• קישור למחקר על רעב והפרעות אכילה:
• קישור למחקר על התמכרות לסמים (קוקאין) בעכברים